Avaa päävalikko
Biotiini
Biotiini
Biotiini
Systemaattinen (IUPAC) nimi
5-[(3aS,4S,6aR)-2-okso-1,3,3a,4,6,6a-heksahydrotieno[3,4-d]imidatsol-4-yyli]pentaanihappo
Tunnisteet
CAS-numero 58-85-5
ATC-koodi A11HA05
PubChem 171548
DrugBank DB00121
Kemialliset tiedot
Kaava C10H16N2O3S 
Moolimassa 244,310 g/mol
Synonyymit koentsyymi R, H-vitamiini[1]
Fysikaaliset tiedot
Tiheys 1,41[2] g/cm³
Sulamispiste 232 °C (450 °F) hajoaa sulamatta[3]
Liukoisuus veteen Liukoinen[3]
Farmakokineettiset tiedot
Hyötyosuus 100% nieltynä[4]
Proteiinisitoutuminen 19%[5]
Metabolia ?
Puoliintumisaika 7,8–18,8 tuntia[4]
Ekskreetio Pääosin virtsa[5]
Terapeuttiset näkökohdat
Raskauskategoria

N(US)[6]

Reseptiluokitus

Itsehoitovalmiste (FI)

Antotapa Nieltynä[6]

Biotiini eli B7-vitamiini on ureido- ja tetrahydrotiofeenirenkaat sekä valeriaanahappohännän sisältävä orgaaninen yhdiste.[7] Se on vitamiini ihmisille ja useille muille eliöille, joiden siis tulisi saada sitä ravinnosta usein ja kylliksi.[5]

Biotiinia on kylliksi monissa ruuissa, joten sen puutos on ihmisillä harvinaista.[5] Alisaantia voi ilmetä biotiinitonta maitokorviketta saavilla vauvoilla tai aliravituilla ihmisillä. Puutokseen voivat johtaa myös ruuansulatuskanavan imeytymishäiriöt tai raakojen kananmunan valkuaisten toistuva syönti niiden biotiinin imeytymistä estävän avidiinin takia. Puutos voi olla geneettinenkin.[8]

Monet bakteerit ja jotkin kasvit, arkit ja sienet voivat valmistaa biotiinia, mutta mitkään eläinsolut eivät.[2]

Biotiini on prosteettinen ryhmä tietyissä entsyymeissä eli niihin kovalenttisesti sitoutunut ja entsyymitoiminnassa välttämätön aine. Biotiinientsyymit ovat karboksylaaseja: ne muodostavat karboksyylihapporyhmiä sopiviin aineisiin. Eräs biotiinientsyymi on glukoneogeneesin pyruvaattikarboksylaasi. Muissa entsyymeissä biotiini on myös osa rasvahappojen synteesiä, aminohappojen hajoitusta ja epäsuorasti energian eli ATP:n tuottoa.[5]

Sisällysluettelo

Suositukset ja saantiMuokkaa

Suomen valtion ravitsemusneuvottelukunta ei ole esittänyt ravitsemussuosituksia biotiinille.[9]

Euroopan elintarviketurvallisuusvirasto (EFSA) ei ole esittänyt saantisuosituksia biotiinille tutkimustiedon puutteen takia. EFSA on silti antanut arvot riittävälle saannille eli AI-arvot (engl. adequate intake). Nämä ovat arvioita siitä, millainen määrä biotiinia riittää ylläpitämään jonkin väestöryhmän terveenä. Väestöryhmät on eritelty alla olevassa taulukossa.[10] Eräs ero todellisen vähimmäistarpeen keskiarvon ja AI-arvon välillä on se, että AI-arvon tulisi olla suurempi.[11]

EFSA:n biotiinin AI-arvot mikrogrammoina (µg)[12]
Ikä Miehet

ja naiset

Raskaana

olevat

7–11 kk 6 40
1–3 v 20
4–6 v 25
7–10 v 25 Imettävät
11–14 v 35 45
15–17 v 35
≥18 v 40

YliannostusMuokkaa

EFSA ei ole asettanut biotiinin päiväsaannille ylärajaa.[13] Biotiini on verrattain turvallinen aine. Niellyt 200 mg annokset tai verenkiertoon pistetyt 20 mg annokset eivät ole aiheuttaneet ihmisillä merkittäviä haittoja.[5] Suuret biotiiniannokset ravintolisänä (esimerkiksi yli 1 mg/vrk) voivat kuitenkin vääristää streptavidiinin ja biotiinin vuorovaikutukseen pohjautuvien laboratoriotestien tuloksia. Tulokset voivat olla liian suuria tai pieniä, ja johtaa siihen, että jokin vakava terveysongelma jää toteamatta. Vääriä tuloksia voi ilmetä esimerkiksi kilpirauhashormonien veripitoisuuksien mittauksissa. Tavallisen ruuan biotiinipitoisuudet taas eivät ole ongelma.[14][15]

Biotiinin myrkyllisyyttä kuvaava LD50-arvo on rotille suun kautta yli 354 mg/kg.[16]

PuutosMuokkaa

SyytMuokkaa

Biotiinipuutos on ihmisillä ja muilla eläimillä harvinainen tila, sillä biotiinia on kylliksi monissa ruuissa.[5] Ihmisillä puutosta on ilmennyt esimerkiksi kehitysmaiden aliravituilla lapsilla, raakoja kananmunan valkuaisia toistuvasti ja pitkään syöneillä (munissa on biotiinin imeytymistä suolistossa estävää avidiinia),[8] biotiinia sisältämätöntä äidinmaidonkorviketta saaneilla vauvoilla ja niillä, joilla suoliston imeytyminen on vakavasti häiriintynyt esimerkiksi lyhytsuolioireyhtymän takia. Tietyt epilepsialääkkeet voivat pitkäaikaiskäytössä altistaa puutokselle[17] – esimerkkejä ovat fenobarbitaali, fenytoiini ja karbamatsepiini, jotka syrjäyttävät biotiinia biotinidaasista.[8]

Puutos voi olla myös geneettinen ja johtua biotinidaasi- (EC-numero 3.5.1.12), holokarboksylaasisyntaasi- (EC 6.3.4.10) ja SMVT-proteiinien toiminnan heikentymisestä johtuen niiden geenimutaatioista. Geenit ovat vastaavasti BTD, HCS ja SMVT.[18] Biotinidaasi vapauttaa suolessa biotiinia ravintoproteiineista, joten sen toiminnan heikentyminen alentaa ravinnon pääosin proteiineihin sitoutuneen biotiinin saatavuutta. Oireet alkavat alle vuoden iässä. Hoitona toimivat yleensä biotiiinilisät 5–20 mg päiväannoksin. Annostelua jatketaan loppuelämä. Holokarboksylaasisyntaasi liittää biotiinia sitä tarvitseviin karboksylaaseihin ja sen puutosta hoidetaan samoin. SMVT kuljettaa biotiinia solukalvojen läpi suolistossa ja muualla elimistössä.[8] SMVT-puutoksen hoitona voivat toimia myös suuret biotiiniannokset.[19] Puutosoireita voi ilmetä harvoin myös jonkin biotiinikarboksylaasin mutaation takia (esim. pyruvaattikarboksylaasin).[8] Tällöin oireet poikkeavat yleisestä biotiinipuutoksesta.[20]

OireetMuokkaa

Keho ylläpitää biotiinin normaalipitoisuuksia keskushermostossa mahdollisimman pitkään. Siksi ravintoperäisessä biotiinipuutoksessa ensioireet eivät usein ole keskushermostollisia.[8] Ihmisillä puutosoireina ilmenee hiusten ohenemista ja vaalenemista. Kasvojen ihonalainen rasva voi jakautua epätavallisesti. Iholla voi ilmetä hilseilevää ja punertavaa ihottumaa – aluksi silmien, nenän ja suun ympärillä, josta se pitkittyneessä puutoksessa voi levitä muidenkin kehon aukkojen, kuten korvien ja sukupuolielinten lähelle. Aikuisilla voi ilmetä masennusta, väsymystä, poikkeavia ihotuntemuksia (parestesiaa), syrjään vetäytyvää käytöstä ja harhoja. Vauvoilla ilmenee lihasheikkoutta (hypotoniaa), väsymystä, henkisen kehityksen hidastumista sekä karvojen lähtöä.[17]

Biotinidaasipuutos ilmenee vauvana ja pääoireina ovat karvojen lähtö, ihottumat, asidoosi (virtsan ja veren happamoituminen), kuulo- ja näköhäiriöt. Holokarboksylaasisyntaasipuutos ilmenee varhaisemmin ja sen oireet voivat vakavissa muodoissa olla biotinidaasipuutosta pahempia, mutta lievinä lähes samoja. Oireina ovat pääosin syömisvaikeudet, paheneva enkefalopatia ja asidoosi.[19]

Puutoksissa ilmenevä asidoosi johtuu biotiinia prosteettiseksi ryhmäksi vaativan pyruvaattikarboksylaasin toiminnan vähentymisestä.[17] Entsyymi käsittelee pyruvaattia, joka tässä tilassa alkaa kertyä ja muuntuu maitohapoksi.[21] Maitohappoasidoosi on pääasiallinen hermosto-oireiden aiheuttaja. Iho-oireet taas johtuvat rasvahapposynteesin heikentymisestä, joka puolestaan johtuu asetyylikoentsyymi-A-karboksylaasien toiminnan vähentymisestä.[17]

RuokapitoisuudetMuokkaa

Biotiinia on monissa ruuissa, mutta sen pitoisuudet ovat niissä usein pieniä. Hunajamehiläisten kuningatarhyytelö on eräs rikkaimpia luonnollisia biotiinilähteitä: siinä on yli 400 mikrogrammaa biotiinia sataa grammaa kohden. Ruuissa biotiini on usein sellaisenaan tai biosytiininä, joka on proteiineissa lysiinistään kiinni kovalenttisesti.[5]

Ruokien biotiinipitoisuuksia (µg/100 g)[5]
Villjat ja jauhot Kasvikset Hedelmät
Kaura 24,6 Herne 9 Appelsiini 1
Ohra 14 Keltasipuli 4 Banaani 4
Ruis 8,5 Keräkaali 2 Greippi 2
Vehnä 10,1 Kukkakaali 17 Mansikka 1,1
Vehnänalkio 36 Lehtikaali 0,5 Omena 1
Lihat Linssi (kylvövirvilä) 13 Persikka 2
Kana 11 Maissi 6 Päärynä 0,1
Nauta 3 Peruna 0,1 Vesimeloni 4
Sika 5 Pinaatti 7 Viinirypäle 3
Vasikan munuainen 100 Porkkana 3 Muut
Maitotuotteet Ruusukaali 0,4 Kananmuna 20
Juustot 2 Soijapapu 60 Leivinhiiva 80
Lehmänmaito 3–5 Tankoparsa 2 Maapähkinä 34
Tomaatti 4 Saksanpähkinä 37

Kemia ja ominaisuudetMuokkaa

 
D-(+)-Biotiini. Kuvassa näkyy bisyklisen rakenteen taipunut konformaatio.

D-(+)-Biotiinilla on tasomainen typpiä sisältävä ureidorengas. Tässä on kiinni taipunut tetrahydrotiofeenirengas, jonka rikin viereisessä hiilessä on valeriaanahapporakenne.[7] Kaksoisrengasrakenne on taipunut venemäiseen konformaatioon.[22] Biotiinissa on 3 kiraliakeskusta eli sillä on 8 stereoisomeeriä (23), mutta vain (3aS,4S,6aR)-isomeeri toimii eliöissä vitamiinina. Se muodostaa valkeita tai värittömiä neulasmaisia kiteitä. Se on liukoinen veteen, erityisesti kuumiin tai heikosti emäksisiin vesiliuoksiin,[23] mutta liukenee hyvin myös etanoliin. Biotiini on vähäliukoinen dietyylieetteriin ja kloroformiin.[3] Kiinteä biotiini ei hajoa huoneenlämmössä, ilmassa tai juurikaan auringonvalossa. Se hajoaa voimakkaassa UV-säteilyssä, hapettimissa ja vahvoissa hapoissa tai emäksisissä.[23] Biotiinin tiheys on 1,41 g/cm3 ja sen kiteet ovat rombisia, joiden irtotiheys on 0,23–0,55 g/cm3.[2]

AnalyysiMuokkaa

Luonnosta saatujen näytteiden biotiinipitoisuudet ovat pieniä, eikä biotiinissa ole voimakkaita kromoforeja, joten sen pitoisuuksia ei voida mitata suoraan spektrofotometrisesti.[24] Luonnollisia pitoisuuksia suurempia pitoisuuksia voidaan mitata 4'-hydroksiatsobentseeni-2-karboksyylihapolla (HABA, CAS-numero 1634-82-8), joka muodostaa vain biotiinia sitomattoman avidiinin kanssa ei-kovalenttisia komplekseja, joiden absorptiomaksimi on 500 nm – intensiteetti on siis likimain kääntäen verrannollinen suhteessa biotiinipitoisuuksiin.[8]

Luonnon pieniä pitoisuuksia taas mitataan esimerkiksi mikrobien avulla tarkkailemalla niiden kasvua. Joidenkin mikrobien kohdalla näytteen proteiinisitoutunut biotiini tulee hydrolysoida vapaaksi ennen kasvukoetta. Pitoisuuksia mitataan myös avidiinin, streptavidiinin tai muiden samanlaisten proteiinien avulla: näytteen tuntemattoman määrän biotiinia annetaan sitoutua avidiiniin tai sen jodannaiseen kilpailevasti isotooppileimatun biotiinin kanssa, jota on lisätty näytteeseen tunnettu määrä. Testi voi kuitenkin aliarvioida pitoisuuksia, sillä biotiinijohdannaisten sitoutuminen avidiiniin tai sen johdannaisiin on heikompaa kuin itse biotiinin.[8]

JohdannaisetMuokkaa

Biotiinilla on monia johdannaisia, joista keskeisimpiä on alla taulukossa.

Biotiinijohdannaisia[23]
 
Nimi X n z Y CAS-numero
Biotiini S 2 2 COOH
Biosytiini S 2 2 CONH(CH2)4CH(NH2)COOH 576-19-2
Biotiinisulfoksidi SO2 2 2 COOH 3376-83-8
Biotiinisulfoni SO 2 2 COOH 40720-05-6
Biotinoli S 2 2 OH 53906-36-8
α-Dehydrobiotiini S 2 1 COOH 10118-85-1
Detiobiotiini 2 H 2 2 COOH 15720-25-9
Homobiotiini S 3 2 COOH 1784-22-1
Norbiotiini S 1 2 COOH 669-72-7
Oksibiotiini O 2 2 COOH 14474-91-0
Selenobiotiini Se 2 2 COOH 57956-29-3

ValmistusMuokkaa

Biotiinia tuotetaan kaupallisesti kemiallisin synteesein, mutta ei käymisellä mikrobien avulla.[25] Synteesireittinä käytetään nykyään esimerkiksi ns. Goldberg-Sternbach synteesimenetelmän muunnelmia. Reitissä voi olla noin 10 reaktiovaihetta ja yhtenä lähtöaineista käytetään usein fumaarihappoa.[26]

Toiminta elimistössäMuokkaa

Biotiini on tiettyjen karboksylaasi-entsyymien prosteettinen ryhmä (katso kohta Liitos karboksylaaseihin). Näissä vetykarbonaatti siirtyy biotiinin ureidorenkaan valeriaanahappohännästä kauimmaiseen typpeen väliaikaisesti sitoutuneena CO2:na karboksylaasin käsittelemään molekyyliin karboksyylihapporyhmäksi. Biotiini on kiinni valeriaanahapponsa karboksyylihaposta karboksylaasien tiettyihin lysiineihin amidisidoksella.[5] Nisäkkäillä biotiinikarboksylaaseja on 5,[17] ja niitä ovat

Edeltävien lisäksi mikrobeissa on tunnistettu muita karboksylaaseja.[8]

Muu biokemiaMuokkaa

ImeytyminenMuokkaa

 
Biosytiini.

Ihmisillä ravinnon proteiineista biotiini irtoaa ohutsuolessa proteaasien katalysoimalla hydrolyysillä biosytiiniksi. Biotinidaasi (EC-numero 3.5.1.12) hajottaa tämän biotiiniksi ja lysiiniksi.[5] Vapaan biotiinin imeytyminen tapahtuu lähinnä ohutsuolen vatsalaukun puoleisessa päässä ja SMVT-kalvoproteiinin kautta (eng. sodium-dependent multivitamin transporter). Tämän geeni on SLC5A6. Myös pantoteenihappo imeytyy SMVT:n avulla. SMVT:t ovat symporttereita ja ottavat biotiinia (ja pantoteenihappoa) soluihin natriumionien siirtyessä samanaikaisesti myös soluun. Suolisoluista biotiini menee verenkiertoon.[27] Biotiini voi imeytyä myös passiivisesti ja hitaasti diffuusiolla ohut- ja paksusuolesta. Tämän imeytymistavan merkitys kasvaa biotiiniannosten ollessa suuria.[4]

SMVT:t osallistuvat biotiinin kuljetukseen myös muiden solutyyppien kalvojen läpi muualla kehossa kuten aivoissa, munuaisissa ja maksassa.[27]

KuljetusMuokkaa

Ihmisillä veriplasman biotiinista noin 12% on sitoutunut kovalenttisesti proteiineihin, 7% on sitoutunut proteiineihin väliaikaisesti (reversibeelisti, ei-kovalenttisesti) ja loput kulkeutuvat plasmaan liuenneena. Reversibeeli sitoutuminen on tiettyihin proteiineihin kohdentumatonta eli epäspesifistä ja se tapahtuu esimerkiksi α- ja β-globuleeneihin. Veressä on myös biotiinia spesifisesti sitovia biotinidaaseja.[5]

VarastoituminenMuokkaa

Eläimillä biotiini varastoituu pääosin maksaan, jonka pitoisuudet ovat eliöstä riippuen usein 0,8–3 µg/g. Lisäksi on tunnistettu biotiinia spesifisesti ja väliaikaisesti sitovia proteiineja lintujen ja matelijoiden munista – nämä proteiinit ovat erilaisia kuin avidiini tai vastaavat proteiinit.[5] Ihmiskehon biotiini riittää noin kuukaudeksi[28] ja selkeitä puutosoireita ilmenee terveillä noin 5 viikon kuluttua biotiinin saannin loppumisesta.[29]

Hajotus ja erittyminenMuokkaa

Nisäkkäillä vain pieni osa biotiinista hapettuu biotiinin D- tai L-sulfoksideiksi. Ureidorengas ei muunnu, mutta 5 hiilinen häntärakenne voi hapettua mitokondrioiden β-oksidaatiossa, jolloin jäljelle jää 3 hiilisen hännän omaava bisnorbiotiini. Ihmisillä biotiiniylimäärä erittyy pian ulos kehosta lähinnä virtsassa. Tästä noin puolet on biotiinia. Loput ovat moninainen seos esimerkiksi bisnorbiotiinia, bisnorbiotiinin metyyliketonia, biotiinisulfonia ja tetranorbiotiini-L-sulfoksidia. Biotiinia on eliöillä myös ulosteessa, mutta tämä on pääosin suolimikrobien tuottamaa.[5]

Liitos karboksylaaseihinMuokkaa

Biotiini liittyy eläimissä ja monissa mikrobeissa amidisidoksilla inaktiivisten karboksylaasien eli ns. apokarboksylaasien tiettyjen lysiinien aminoryhmiin. Tätä entsyymejä aktivoivaa kondensaatioreaktiota katalysoi holokarboksylaasisyntaasi (EC 6.3.4.10):[17][30]

biotiini + apokarboksylaasi + ATP ⇌ karboksylaasi + PPi + AMP

KierrätysMuokkaa

Eläimissä biotiinia sitovat entsyymit hajoavat proteolyyttisesti biosytiiniksi, joka sitoo valeriaanahapponsa karboksyylihaposta lysiinin amidisidoksella. Biosytiini hydrolysoituu biotinidaasilla (EC 3.5.1.12) biotiiniksi, joka voidaan taas käyttää muissa karboksylaaseissa. Biotinidaasin reaktio on:[5][31]

biosytiini + H2O ⇌ biotiini + lysiini

Avidiini ja sen johdannaisetMuokkaa

Muun muassa raaoissa kananmunissa oleva avidiini-glykoproteiini muodostaa vahvan sidoksen biotiinin ureidorenkaaseen.[17] Sidoksia muodostuu suhteessa 4:1 (biotiini:avidiini) mooleina. Tämä on vahvimpia tunnettuja ei-kovalenttisia sidoksia. Sidos ei katkea entsymaattisesti tai hapoilla, vaan denaturoimalla avidiini säteilyttämällä tai kuumentamalla sitä yli lämpötilan 100 °C. Vastaavia sidoksia muodostuu myös streptavidiinin (CAS-numero 9013-20-1) ja stravidiinin (CAS 97276-57-8) välille.[23]

Historia ja nimetMuokkaa

Eugene Wildiers (1878–1908) esitti työskennellessään Antwerpenissä vuonna 1901 olevan tuntematon orgaaninen aine, jota hiivat vaativat normaaliin kasvuun muiden perusaineiden, kuten suolojen, sokerin ja sopivan typpilähteen lisäksi. Tuntematonta ainetta hän kutsui nimellä bios, joka on kreikkaa: βίος eli elämä.[1]

Margaret Averil Boas havaitsi Lontoon Lister-instituutissa vuonna 1927 raakojen kananmunan valkuaisten syöttämisen rotille aiheuttavan niillä poikkeavia oireita, kuten karvanlähtöä, ihottumaa, kyyristyneen ryhdin, nopean painon alenemisen ja kuoleman viikoissa. Hän havaitsi muun muassa leivinhiivauutteen tai kalanmaksaöljyn estävän oireita. Boas päätteli näissä ravinnelähteissä olevan tuntematon oireita estävä aine. Hän totesi sen vesiliukoiseksi ja esitti sen olevan tuolloin tunnettujen B-vitamiinien kaltainen.[32][1] Yhdysvaltain maatalousministeriölle (USDA) työskennelleet Franklin Allison, Sam Hoover ja Dean Burk esittivät vuonna 1933 olevan olemassa tuntematon vesiliukoinen ”koentsyymi R”. R tulee englannin sanasta respiration eli hengittäminen, sillä he totesivat aineen olevan tärkeä osa soluengitystä.[33][1]

Fritz Kögl (1897–1959) ja Benno Tönnis eristivät biotiinikiteitä 250 kilogrammasta keitettyjä ankanmunia Utrechtin yliopistossa vuonna 1938. He nimesivät aineen biotiiniksi, arvellen sen olevan osa E. Wildiersin ehdottamaa bios-tekijää.[34][1] Paul György ja kollegat pyrkivät vuonna 1939 eristämään aineen, joka esti rotilla munanvalkuaisten syötön aiheuttamia oireita. He kutsuivat ainetta H-vitamiiniksi.[35][36] H tulee saksan sanasta haut eli iho, sillä aine esti valkuaisruokinnan aiheuttamia iho-oireita.[1] Viimeistään 1940 mennessä koentsyymin R, H-vitamiinin ja biotiinin tiedettiin olevan sama aine niiden samanlaisten ominaisuuksien vuoksi.[37]

Paul György ja kollegat esittivät vuonna 1941 valkuaisissa biotiinipuutosta aiheuttavan aineen olevan albumiinin kaltainen. He nimesivät sen avidalbumiiniksi, jossa avid tulee latinan sanasta nälkäisyys. Sanayhdistelmä tarkoittaa nälkäistä albumiinia johtuen sen kohdentuneesta sitoutumisesta biotiiniin eli biotiinin ”nälästä”.[38][1] Nimi typistettiin vielä samana vuonna avidiiniksi. Tämä on englanniksi avidin ollen avid ja biotin sanayhdistelmä.[39][40]

Vincent du Vigneaud ja kollegat selvittivät Cornell-yliopistossa biotiinin empiirisen kaavan vuonna 1941[41][42] ja rakennekaavan seuraavana vuonna sen hajoamistuotteiden perusteella.[43][1] Karl August Folkers (1906–1997) ja kollegat syntetisoivat biotiinin rasemaatin vuotta myöhemmin Merckin laboratorioissa New Jerseyn Rahwayssa.[44][1]

Max Planck -instituutissa toimineet Feodor Lynen ja kollegat saivat selville vuonna 1959, että biotiini toimii karboksylaasi-entsyymeissä prosteettisena ryhmänä. He totesivat tämän biotiinin toiminnon ensi kerran 3-metyylikrotonyyli-CoA-karboksylaasissa.[45][1] James Trotter ja Jean A. Hamilton julkaisivat biotiinin vitamiinina toimivan isomeerin stereoisomerian vuonna 1966.[46][42]

LähteetMuokkaa

  • GF Combs et al: The vitamins: fundamental aspects in nutrition and health. 3. painos. Elsevier Academic Press, 2008. ISBN 9780121834937.
  • J Zempleni et al: Handbook of vitamins. 4. painos. Taylor & Francis, 2007. ISBN 9780849340222.

ViitteetMuokkaa

  1. a b c d e f g h i j DJ Lanska: The discovery of niacin, biotin, and pantothenic acid. Annals of Nutrition & Metabolism, 2012, 61. vsk, nro 3, s. 246–253. PubMed:23183297. doi:10.1159/000343115. ISSN 1421-9697. Artikkelin verkkoversio.
  2. a b c Scientific Opinion on the safety and efficacy of biotin as a feed additive for all animal species based on a dossier submitted by VITAC EEIG: Biotin for all animal species. EFSA Journal, marraskuu 2012, 10. vsk, nro 11, s. 2926. doi:10.2903/j.efsa.2012.2926. Artikkelin verkkoversio.
  3. a b c WM Haynes: ”3”, CRC handbook of chemistry and physics, s. 482. 95. painos. CRC Press, 2014. ISBN 9781482208689.
  4. a b c LPS Paul et al: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of MD1003 (high-dose biotin) in the treatment of progressive multiple sclerosis. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 2016, 12. vsk, nro 3, s. 327–344. PubMed:26699811. doi:10.1517/17425255.2016.1136288. ISSN 1744-7607. Artikkelin verkkoversio.
  5. a b c d e f g h i j k l m n o p q Combs, s. 331-341
  6. a b Biotiini Drugs.com. Viitattu 21.4.2019.
  7. a b Combs, s. 56
  8. a b c d e f g h i j k l m J Zempleni et al: Biotin. BioFactors, 2009, 35. vsk, nro 1, s. 36–46. PubMed:19319844. doi:10.1002/biof.8. ISSN 0951-6433. Artikkelin verkkoversio.
  9. Suomalaiset ravitsemussuositukset 2014. 5. painos. Valtion ravitsemusneuvottelukunta, 2018. ISBN 9789524538015. Teoksen verkkoversio.
  10. Scientific Opinion on Dietary Reference Values for pantothenic acid. EFSA Journal, 2014, 12. vsk, nro 2, s. 2. doi:10.2903/j.efsa.2014.3581. ISSN 1831-4732. Artikkelin verkkoversio.
  11. Institute of Medicine (US) Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes, Institute of Medicine (US) Subcommittee on Interpretation and Uses of Dietary Reference Intakes: Using the Adequate Intake for Nutrient Assessment of Groups. National Academies Press, 2000. Teoksen verkkoversio (viitattu 19.3.2019).
  12. Dietary Reference Values for nutrients Summary report. EFSA Supporting Publications, joulukuu 2017, 14. vsk, nro 12, s. 72, 74. doi:10.2903/sp.efsa.2017.e15121. Artikkelin verkkoversio.
  13. Overview on Tolerable Upper Intake Levels as derived by the Scientific Committee on Food (SCF) and the EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA) (pdf) EFSA. 2018. Viitattu 6.3.2019.
  14. JL Gifford, SMH Sadrzadeh, C Naugler: Biotin interference. Canadian Family Physician, toukokuu 2018, 64. vsk, nro 5, s. 370. PubMed:29760259. ISSN 0008-350X. Artikkelin verkkoversio.
  15. Center for Devices and Radiological Health: The FDA Warns that Biotin May Interfere with Lab Tests: FDA Safety Communication fda.gov. Viitattu 24.4.2019.
  16. H Sawamura et al: Dietary intake of high-dose biotin inhibits spermatogenesis in young rats: High-dose biotin and spermatogenesis. Congenital Anomalies, helmikuu 2015, 55. vsk, nro 1, s. 31–36. doi:10.1111/cga.12070. Artikkelin verkkoversio.
  17. a b c d e f g Zempleni, s. 367-373
  18. J Zempleni et al: Biotin and biotinidase deficiency. Expert review of endocrinology & metabolism, 1.11.2008, 3. vsk, nro 6, s. 715–724. PubMed:19727438. doi:10.1586/17446651.3.6.715. ISSN 1744-6651. Artikkelin verkkoversio.
  19. a b R Mardach et al: Biotin dependency due to a defect in biotin transport. The Journal of Clinical Investigation, 15.6.2002, 109. vsk, nro 12, s. 1617–1623. PubMed:12070309. doi:10.1172/JCI13138. ISSN 0021-9738. Artikkelin verkkoversio.
  20. B Wolf, GL Feldman: The biotin-dependent carboxylase deficiencies.. American Journal of Human Genetics, syyskuu 1982, 34. vsk, nro 5, s. 699–716. PubMed:6127031. ISSN 0002-9297. Artikkelin verkkoversio.
  21. B Wolf, JS McVoy, SF Suchy: Neurologic symptoms of biotinidase deficiency: Possible explanation. Neurology, 1.10.1985, 35. vsk, nro 10, s. 1510–1510. PubMed:4033935. doi:10.1212/WNL.35.10.1510. ISSN 0028-3878. Artikkelin verkkoversio.
  22. B Caballero et al: Encyclopedia of food sciences and nutrition, s. 506-507. Academic Press, 2003. ISBN 9780122270550. doi:10.1016/B0-12-227055-X/00101-2.
  23. a b c d M Eggersdorfer et al: ”Vitamins”, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, s. 130-139. American Cancer Society, 2000. ISBN 9783527306732. Teoksen verkkoversio.
  24. S Fanali et al: Liquid chromatography: fundamentals and instrumentation, s. 485-486. Elsevier, 2013. ISBN 9780124158672. Teoksen verkkoversio.
  25. CG Acevedo-Rocha et al: Microbial cell factories for the sustainable manufacturing of B vitamins. Current Opinion in Biotechnology, 2019, 56. vsk, s. 18-29. doi:10.1016/j.copbio.2018.07.006. Artikkelin verkkoversio.
  26. M Eggersdorfer et al: One hundred years of vitamins-a success story of the natural sciences. Angewandte Chemie, 21.12.2012, 51. vsk, nro 52, s. 12960–12990. PubMed:23208776. doi:10.1002/anie.201205886. ISSN 1521-3773. Artikkelin verkkoversio.
  27. a b M Quick, L Shi: The Sodium/Multivitamin Transporter (SMVT): a Multipotent System With Therapeutic Implications. Vitamins and hormones, 2015, 437. vsk, nro 98, s. 63–100. PubMed:25817866. doi:10.1016/bs.vh.2014.12.003. ISSN 0083-6729. Artikkelin verkkoversio.
  28. JD Kopple et al: Nutritional Management of Renal Disease, s. 359. Elsevier Science, 2013. ISBN 9780123919342. Teoksen verkkoversio.
  29. H Isbell et al: Observations on the egg white injury in man: and its cure with a biotin concentrate. Journal of the American Medical Association, 4.4.1942, 118. vsk, nro 14, s. 1199–1200. doi:10.1001/jama.1942.02830140029009. ISSN 0002-9955. Artikkelin verkkoversio.
  30. ENZYME entry 6.3.4.15 enzyme.expasy.org.
  31. ENZYME entry 3.5.1.12 enzyme.expasy.org.
  32. MA Boas: The Effect of Desiccation upon the Nutritive Properties of Egg-white. Biochemical Journal, 1927, 21. vsk, nro 3, s. 712–724.1. PubMed:16743887. ISSN 0264-6021. Artikkelin verkkoversio.
  33. FE Allison, SR Hoover, D Burk: A respiration coenzyme. Science, 8.9.1933, 78. vsk, nro 2019, s. 217–218. PubMed:17830277. doi:10.1126/science.78.2019.217. ISSN 0036-8075. Artikkelin verkkoversio.
  34. F Kögl, B Tönnis: Über das Bios-Problem. Darstellung von krystallisiertem Biotin aus Eigelb. 20. Mitteilung über pflanzliche Wachstumsstoffe. Hoppe-Seyler´s Zeitschrift für physiologische Chemie, tammikuu 1936, 242. vsk, nro 1-2, s. 43–73. doi:10.1515/bchm2.1936.242.1-2.43. ISSN 0018-4888. Artikkelin verkkoversio.
  35. E Lederer, R Kuhn, P György: Attempts to Isolate the Factor (vitamin H) Curative of Egg White Injury. Journal of Biological Chemistry, 1.12.1939, 131. vsk, nro 2, s. 745–759. ISSN 0021-9258. Artikkelin verkkoversio.
  36. Y Izumi, H Yamada: Biotechnology of Vitamins, Pigments and Growth Factors, s. 231. Springer Netherlands, 1989. ISBN 9789400911116. Teoksen verkkoversio.
  37. P György et al: Isolation of Biotin (vitamin H) from Liver. Journal of Biological Chemistry, 1.8.1941, 140. vsk, nro 2, s. 643–651. ISSN 0021-9258. Artikkelin verkkoversio.
  38. P György et al: Egg-White Injury as the Result of Nonabsorption or Inactivation of Biotin. Science, 16.5.1941, 93. vsk, nro 2420, s. 477–478. PubMed:17757050. doi:10.1126/science.93.2420.477. ISSN 0036-8075. Artikkelin verkkoversio.
  39. RJ Williams, EE Snell, RE Eakin: The Concentration and Assay of Avidin, the Injury-Producing Protein in Raw Egg White. Journal of Biological Chemistry, 1.8.1941, 141. vsk, nro 2, s. 535–543. ISSN 0021-9258. Artikkelin verkkoversio.
  40. RL Hill, RD Simoni, N Kresge: The Discovery of Avidin by Esmond E. Snell. Journal of Biological Chemistry, 8.10.2004, 279. vsk, nro 41, s. e5–e5. ISSN 0021-9258. Artikkelin verkkoversio.
  41. V du Vigneaud et al: The Preparation of Free Crystalline Biotin. Journal of Biological Chemistry, 1.9.1941, 140. vsk, nro 3, s. 763–766. ISSN 0021-9258. Artikkelin verkkoversio.
  42. a b PJ De Clercq: Biotin: A Timeless Challenge for Total Synthesis. Chemical Reviews, 1.10.1997, 97. vsk, nro 6, s. 1755–1792. PubMed:11848892. ISSN 1520-6890. Artikkelin verkkoversio.
  43. V du Vigneaud et al: The Structure of Biotin: The Formation of Thiophenevaleric Acid from Biotin. Journal of Biological Chemistry, 1.12.1942, 146. vsk, nro 2, s. 487–492. ISSN 0021-9258. Artikkelin verkkoversio.
  44. SA Harris et al: Synthetic biotin. Science, 14.5.1943, 97. vsk, nro 2524, s. 447–448. PubMed:17842665. doi:10.1126/science.97.2524.447. ISSN 0036-8075. Artikkelin verkkoversio.
  45. F Lynen et al: Die biochemische Funktion des Biotins. Angewandte Chemie, 1959, 71. vsk, nro 15-16, s. 481–486. doi:10.1002/ange.19590711503. ISSN 1521-3757. Artikkelin verkkoversio.
  46. J Trotter, JA Hamilton: The Absolute Configuration of Biotin. Biochemistry, 1.2.1966, 5. vsk, nro 2, s. 713–714. doi:10.1021/bi00866a044. ISSN 0006-2960. Artikkelin verkkoversio.

Aiheesta muuallaMuokkaa