Avaa päävalikko

D-vitamiini

ihmiselle välttämätön vitamiini, todellisuudessa hormonin esiaste
Kalsitrioli.

D-vitamiini on termi ryhmälle 9,10-sekosteroideja,[1] jotka ovat riisitautia ehkäiseviä hormoneita ihmisillä ja muilla eläimillä.[2] Luonnon D-vitamiineja on vain muutamia ja keinotekoisia yli 2000.[3]

Kalsitrioli on tärkein D-vitamiinitoimintoinen aine eläimissä. Ihmisten ja muiden eläinten iho tuottaa 7-dehydrokolesterolia, joka muuntuu kolekalsiferoliksi eli D3-vitamiiniksi auringonvalossa tai lamppujen UVB-säteilyssä, jonka aallonpituus on noin 300 nanometriä. D3 muuntuu maksassa kalsidioliksi, joka muuntuu munuaisissa kalsitrioliksi. D-vitamiinia on ruuissakin: yleisimmät muodot ovat D3 ja ergokalsiferoli eli D2-vitamiini. D3:a saadaan lähinnä eläinperäisistä ruuista ja D2:ta sienistä. Ihmisissä D2 on noin 70–75% D3:a pienitehoisempi D-vitamiini. Hyviä D3:n lähteitä ovat rasvaiset kalat, maksat, kananmunat[2] ja vitamiinilla täydennetyt ruuat kuten jotkin maitotuotteet ja rasvalevitteet.[4] Kasvisruuissa D-vitamiineja ei pääsääntöisesti ole.[5]

D-vitamiinin ihotuoton takia se on muun muassa ihmisillä vain tapauskohtaisesti vitamiini, eli elintärkeä aine, jota kehon pitää saada säännöllisesti pieni määrä. Tilanne on tämä jos on liikaa sisätiloissa tai elää kyllin lähellä maapallon pohjois- tai etelänapaa tai savusumuisella alueella. Tällöin auringonvalon saanti voi olla liian vähäistä. Tumma ihonväri, ihoa peittävien vaatteiden ja aurinkorasvan jatkuva käyttö myös altistavat puutokselle estäen UVB-säteilyn pääsyä ihoon. Lisäksi kalsitriolin tuotto alenee iän myötä. Lapsilla vakavaa D-vitamiinipuutosta sanotaan riisitaudiksi ja aikuisilla osteomalasiaksi. Näiden pääoireita ovat luiden pehmeneminen ja murtumaherkkyys.[3] Suomessa ihmisten kalsitriolin tuotto auringonvalon avulla on liian pientä talvisin, jolloin valtaväestön tulisi Suomen valtion suositusten mukaan syödä D-vitamiinia ravintolisänä – lasten ja vanhusten taas tulisi syödä lisiä koko vuoden.[4] Väestön D-vitamiinisaannin takaamiseksi Suomessa lisätään lain vaatimana rasvattomaan homogenoituun maitoon 1 µg kolekalsiferolia per 100 ml maitoa.[6][7]

Ihmisillä D-vitamiinin yliannostuksen eli D-hypervitaminoosin eräitä oireita ovat pahoinvointi, hyperkalsemia ja elinten kuten sydämen ja munuaisten kalkkeutuminen. Ihminen ei voi helposti – käytännössä lainkaan – saada yliannostusta auringonvalosta, vain ruuasta tai ravintolisistä.[3]

Kalsitrioli ja muut D-vitamiinit tai yhdistekohtaisesti vasta niiden aineenvaihduntatuotteet sitoutuvat D-vitamiinireseptoreihin (VDR). VDR:ien kautta ne vaikuttavat suoraan vähintään 200:aan ja epäsuoraan jopa noin 2000:een geeniin lisäten tai vähentäen niiden koodaamien proteiinien tuottoa. Tunnetuin rooli D-vitamiinilla on luuston normaalissa kasvussa ja ylläpidossa sekä veren kalsium- ja fosfaattipitoisuuksien säätelyssä.[8]

Suositukset ja saantiMuokkaa

Suomen valtion ravitsemusneuvottelukunnan suositukset ravintolisänä saadulle D-vitamiinille ovat alla. Suosituksissa on huomioitu suomalaisten keskimääräinen auringonvalon saanti. Suositeltu D-vitamiinilisä on[4]

Neuvottelukunta ei ole määrittänyt sitä, että ovatko D-vitamiinisuositusten massat (µg) esimerkiksi kolekalsiferolina (D3) tai jonain muuna vitamiinimuotona.[4]

Erään epävirallisen arvion mukaan Suomessa kesäisin valkoihoisilla noin 15 minuutin kokovartaloaltistus auringonvalolle 2–3 kertaa viikossa takaa riittävän D-vitamiinin saannin.[9] Erään yleispätevämmän arvion mukaan altistus auringonvalolle 1/4-osa siitä ajasta, joka aiheuttaa lievän auringonpolttaman, takaa riittävän vitamiinituoton jos altistus toistuu 2–3 kertaa viikossa – tummaihoisilla vaadittu altistusaika on siis valkoihoisia pidempi.[3]

Kansainvälinen yksikköMuokkaa

Joissain ravinnesuosituksissa käytetään Maailman terveysjärjestön kansainvälistä yksikköä, jonka symboli on IU. D-vitamiinien kohdalla 1 IU vastaa vitamiiniteholtaan 0,025 µg eli noin 65 pikomoolia (pmol) kolekalsiferolia.[10][2]

LiikasaantiMuokkaa

SyytMuokkaa

D-vitamiinin yliannostuksesta johtuvaa tilaa sanotaan D-hypervitaminoosiksi. Tila ilmenee yleensä pitkän ajan kuluessa verrattain pienin annoksin. Isoista kerta-annoksista johtuvat myrkytykset ovat harvinaisia, mutta mahdollisia annoksen ollessa kyllin iso. Aikuisilla useita vuosia jatkuvan 100 µg/vrk annostelun D3:a on arveltu voivan johtaa hypervitaminoosiin.[11] Ainakin 1000 µg/vrk (1 mg/vrk) annokset D3:a ovat aiheuttaneet aikuisilla hypervitaminoosin 12 viikossa.[12][13]

Hypervitaminoosi voi johtua D-vitamiinin liikasaannista ravintolisästä kuten vitamiinitableteista tai kalanmaksaöljystä. Ihmisille D3 on D2:ta 10–20 kertaa myrkyllisempi. Vitaminoimaton ruoka on harvoin syy hypervitaminoosiin. Lääkekäytön synteettiset D-vitamiinijohdannaisetkin voivat johtaa hypervitaminoosiin.[2] Vaikkei auringonotto tiettävästi koskaan ole johtanut hypervitaminoosiin, on harvinaisissa tapauksissa runsas solariumin käyttö yhdessä runsaan auringonoton kanssa johtanut hypervitaminoosiin.[14]

OireetMuokkaa

D-hypervitaminoosissa ilmenee hyperkalsemia eli veren ylisuuri kalsiumpitoisuus, jonka seurausta monet muut oireet ovat. Oireiden vakavuus kasvaa annosten kasvaessa. Muita oireita voivat olla runsasjanoisuus (polydipsia), ruokahaluttomuus, pahoinvointi, oksentelu, vatsakivut, ummetus, mahahaavat, haimatulehdus, tihentynyt virtsaustarve, nestehukka, virtsan kohonnut kalsiumpitoisuus (hyperkalsiuria), munuaisten kalkkeutumat (nefrokalsinoosi), munuaisten vajaatoiminta, sarveiskalvojen kalsiumkertymät (eng. band keratopathy), kivulias nivelten kalkkeutuminen, kuulonmenetys, korkea verenpaine, sydämen harvalyöntisyys ja EKG:ssä voi näkyä lyhyt QT-intervalli ja ST-välin kohoaminen. Hermo-oireita ovat keskittymisvaikeudet, väsymys, masennus, apatia, sekavuus, psykoosi ja ääritapauksissa sulkutila tai kooma. Hoitamaton ja vakava hypervitaminoosi voi tappaa.[11]

HoitoMuokkaa

D-hypervitaminoosin varhaiset haittavaikutukset usein paranevat, mutta pitkittyneessä tilassa ilmenevä elinten kalkkeutuminen on peruuttamatonta ja vaarallista.[2] Hypervitaminoosin hoitona toimii D-vitamiiniannosten normalisointi tai tarvittaessa välillinen vähentäminen alle saantisuositusten. Glukokortikoidit alentavat veren kalsiumpitoisuuksia. Vakavassa hyperkalsemiassa alentamiseen käytetään kalsitoniinia ja bisfosfonaatteja[11] kuten tsoledronihappoa.[15]

Saannin ylärajatMuokkaa

D-vitamiinisaannin turvallinen yläraja aikuisilla on 100 µg/vrk Suomen valtion ravitsemusneuvottelukunnan mukaan. Neuvottelukunta ei ole määrittänyt missä muodossa D-vitamiini on.[4] EFSA:n ylärajat ovat alla taulukossa.

EFSA:n D2- tai D3-vitamiinisaannin turvalliset ylärajat (µg/vrk)[12]
Ikä tai

ryhmä

0–6 kk 6–12 kk 1–10 v yli 11 v Raskaana

olevat

Imettävät
µg/vrk 25 35 50 100 100 100

PuutosMuokkaa

Vakava D-vitamiinipuutos aiheuttaa lapsilla riisitautia ja aikuisilla osteomalasiaa. Pitkäaikainen puutos altistaa myös osteoporoosille. Puutoksen syy tai sen kaltaisten oireiden aiheuttaja voi olla muun muassa liian vähäinen D-vitamiinin saanti ruuasta, ruuansulatuksen imeytymishäirlöt, maksan toimintahäiriöt kuten kirroosi, munuaisten vajaatoiminta, lisäkilpirauhasen häiriöt kuten sen liikatoiminta eli hyperparatyroidismi ja monet geenivirheet kuten X-kromosomaalinen hypofosfatemia.[2]

RuokapitoisuudetMuokkaa

Ruokien D-vitamiinipitoisuuksiaa (µg/100 g)[16]
D3 25OHD3
Ahven 0,29–24,40
Edamjuusto 0,11 0,09
Hauki 1,20–4,70
Kana, lihas 0–0,3 0,2–0,25
Kananmuna 0,8–1,6 0,38
Kananmuna, keltuainen 3,4–5,6 0,50–1,30
Kerma, lehmän 0,07–0,094 0,059–0,09
Lahna 13,80
Maito, lehmän, vitaminoimaton 0 0,05
Makrilli, maksa 249,9
Nauta, munuainen 0,13–2,71 0,09–2,33
Nauta, lihas 0–0,53 0,03–0,34
Nauta, maksa 0,05–14,08 0,07–0,77
Sika, lihas 0,05–1,39
Sika, maksa 1,25–0,40 0,44
Silli 17,10
Tonnikala, maksa 3250
Turska 6,90
Voi, lehmän 0,196–10 0,096
a: pitoisuudet ovat keskimääräisiä.

D2 ja D3 ovat ruokien tärkeimmät D-vitamiinit. Ihmisissä D2 on vitamiiniteholtaan noin 70–75% heikompi kuin D3. Sen teho on heikompi useissa muissakin eläimissä.[2]

D2:ta ja eritoten sen ergosteroli-esiastetta on usein sienissä, jäkälissä ja selkärangattomissa kuten etanoissa ja madoissa. Leivinhiivassa, Aspergillus niger-homeessa ja joissain muissa mikrobeissa ergosterolia voi olla yli 10% niiden kuivapainosta. Nisäkkäät, linnut ja matelijat eivät tuota ergosterolia, mutta sitä tuottavien eliöiden syönnin takia sitä voi olla eläimissä vähän.[3] Sienten D2-pitoisuudet voivat kasvaa paljon 280–315 nm UVB-altistuksessa. Eri sienilajeilla sopivissa oloissa tehdyn säteilykäsittelyn jälkeen D2-pitoisuudet voivat olla jopa noin 320 µg/100 g ja kuivauksen jälkeen noin 4000 µg/100 g. UV-lamppuja käytetään joskus kaupallisessa sieniviljelyssä D-vitamiinipitoisuuksien lisäämiseen.[17] Kasvit eivät tuota D2:ta tai ergosterolia, mutta niiden endofyytti- tai haittasienet voivat johtaa kasvien D2-pitoisuuksien kasvuun.[18] Kasvien D2- ja D3-pitoisuudet ovat kuitenkin usein olemattomia.[5]

D3:a on sen 7-dehydrokolesteroli-esiasteena useissa eläimissä. Rikkaimpia lähteitä ovat maksat, eritoten kalojen – runsaimpia ovat muun muassa tonnikala, tietyt turskat ja makrillit, joiden kalanmaksaöljyissä pitoisuudet voivat luonnostaan olla jopa 100 000 µg/100 g. Maksoissa D3 ja sen esiaste ovat vapaana, mutta myös pitkien rasvahappojen estereinä. Kalojen lihoissakin voi olla paljon D3:a. Eräs hyvä lähde ovat myös kananmunat.[3] D-vitamiinilisien syöttö eläimille lisää niiden kehon D-vitamiinipitoisuuksia. Lisät voivat siksi vaikuttaa paljon esimerkiksi lihojen D-vitamiinipitoisuuksiin.[16] Kasveissa D3:a tai sen esiastetta ei pääsääntöisesti ole. Poikkeuksia ovat muun muassa keltakaura, Solanum glaucophyllum, Solanum malacoxylon ja Cestrum diurnum, joiden syönti on aiheuttanut märehtijöillä jopa D3-yliannostuksesta johtuvia kalsiumkertymiä kehoon eli kalsinoosia. Näiden kasvien vitamiinimuodot ovat lähinnä D3:n, kalsidiolin ja kalsitriolin vesiliukoisia β-glykosidejä.[3]

Ruokien D-vitamiinipitoisuudet ovat usein pieniä. Siksi monissa maissa D2:ta tai D3:a lisätään esimerkiksi maitotuotteisiin, vauvanruokiin ja viljatuotteisiin.[3] Suomessa laki vaatii lisäämään D3:a 1 µg/100 ml rasvatonta homogenoitua maitoa[6] – myös luomumaitoon. Piimään, viiliin ja jugurttiin saatetaan lisätä 1 µg/100 ml D3:a ja rasvalevitteisiin 20 µg/100 g, mutta laki ei edellytä näitä lisäyksiä.[7]

LääkekäyttöMuokkaa

Joissain maissa hyväksyttyjä D-vitamiinijohdannaisten käyttökohteita ovat[19]

D-vitamiinin eri muotoja voidaan käyttää myös riisitaudin ja osteomalasian hoitoon. Isoja annoksia kalsitriolia käytetään myös joihinkin riisitautautia aiheuttaviin geenipuutoksiin, kuten VDDR1A:han eli CYP27B1-puutokseen, johon esimerkiksi kolekalsiferoli ei toimi hoitona.[20]

KemiaMuokkaa

 
IUPAC:n hyväksymää[1] hiilinumerointia ja renkaiden kirjainsymboleita käyttävä D3:n rakennekaava. Samanlainen numero- ja kirjainsymboleiden käyttö pätee muillekin 9,10-sekosteroideille.

D-vitamiinien rakenteet ovat nelirenkaisten steroidien tapaisia, mutta steroidien B-renkaan 9,10-hiilisidos on vitamiineissa auki jättäen renkaan alueelle konjugoituneen trieenirakenteen. Auenneen renkaan takia D-vitamiinit ovat kolmirenkaisia 9,10-sekosteroideja, joissa hiilten numerointi ja renkaiden nimet ovat samat kuin steroideissa. Vitamiineissa ei siis ole B-rengasta. Muista renkaista erillisen sykloheksaanin symboli on A; kaksoisrengasrakenteen sykloheksaanin C ja syklopentaanin D. Vitamiinien trieenin 6,7-yksöissidos ilmentää s-cis/s-trans-konformeriaa. s-trans-konformeeri on yleisempi, sillä sen kemiallinen energia on pienempi. Trieenin 5,6-kaksoissidos on cis. A-rengas läpikäy huoneenlämmössä nopeaa muunnosta kahden tuoli-konformaation välillä. A-renkaassa on usein metyleeni- (=CH2) ja OH-ryhmä. D-renkaan hiilessä 17 on sivuketju. Ketjurakenne vaihtelee ja sen perusteella eri D-vitamiinit eroavat toisistaan.[2] Joissain D-vitamiinijohdannaisissa tosin renkaiden substituutio on eri kuin mitä edellä. Esimerkiksi parikalsitolin A-renkaassa ei ole metyleeniä.[19]

Parikalsitoli.

Ergokalsiferoli ja kolekalsiferoli eli D2 ja D3 ovat luonnon yleisimmät D-vitamiinit. Ne ovat valkeita tai kellertäviä kiinteitä aineita, liukenemattomia veteen, liukoisia rasvoihin ja öljyihin ja erittäin liukoisia asetoniin, etanoliin ja petrolieetteriin. Niiden absorptiomaksimi on noin 265 nm. Kuivana vitamiinit ovat vakaita, mutta liuoksissa sähkömagneettinen säteily tai jodi voi muuntaa 5,6-cis kaksoissidoksen trans-muotoon (5,6-trans-D), jolla ei juuri ole vitamiiniaktiivisuutta. Lämpö tai happamuuskin voi hajottaa liuenneita D-vitamiineja. 30 min 100 °C:ssa muuntaa jopa 1/4-osan D2:n tai D3:n 6,7-yksöissidoksista ei-vitamiinitoimintoiseen s-cis-konformaatioon, mutta muutos ei ole peruuttamaton.[21] Kuumennus tuottaa peruuttamattomasti myös monia supra- ja toksisteroleita. Esimerkkejä ovat suprasteroli II ja toksisteroli-E.[22] Liuoksissa kuten ruokaöljyissä hapettumisenestoaineet kuten alfa-tokoferoli suojaavat D-vitamiineja.[21]

JohdannaisetMuokkaa

D-vitamiinitoimintoisia aineita tunnetaan yli 2000.[3] Keinotekoisia eli luonnossa esiintymättömiä D-vitamiineja ovat muun muassa 2MD, CD578, dokserkalsiferoli, ILX23-7553, maksakalsitoli, PRI-2205, TX527, WY1112, dokserkalsiferoli, eldekalsitoli, falekalsitrioli, inekalsitoli, kalsipotrioli, leksikalsitoli, parikalsitoli, seokalsitoli ja takalsitoli. Osa näistä on lääkkeitä, kuten takalsitoli. Lääkkeistä monet ovat 3 OH-ryhmää sisältävän kalsitriolin eli 1,25(OH)2D3:n johdannaisia, joka on D3:n todellinen aktiivinen muoto kehossa – tämä 1,25-dihydroksylaatio lisää johdannaisten samankaltaisuutta kalsitriolin kanssa ja siten niiden lääkevaikutusta.[19]

Luonnon D-vitamiineja ja esiasteita[2]
Esiaste Vitamiini Sivuketju Kuva
Ergosteroli Ergokalsiferoli (D2) -(C-C)-C=C-(C-C)-(C-C)-C  
7-dehydrokolesteroli Kolekalsiferoli (D3) -(C-C)-C-C-C-(C-C)-C  
22,23-dihydroergosteroli 22,23-dihydroergokalsiferoli (D4) -(C-C)-C-C-(C-C)-(C-C)-C  
7-dehydrositosteroli Sitokalsiferoli (D5) -(C-C)-C-C-(C-C-C)-(C-C)-C  
7-dehydrostigmasteroli Stigmakalsiferoli (D6) -(C-C)-C=C-(C-C-C)-(C-C)-C
7-dehydrokampesteroli Kampekalsiferoli (D7) -(C-C)-C-C-(C-C)-(C-C)-C

ValmistusMuokkaa

Teollisesti D3:n 7-dehydrokolesteroli-esiastetta saadaan lampaiden villarasvasta eli lanoliinista ja D2:n ergosteroli-esiastetta mikrobikäymisellä esimerkiksi hiivojen avulla. Myytävä villa pestään ja sivutuotteena saadaan rasvainen pesuliuos, jossa on noin 15% kolesterolia. Liuos saippuoidaan suoloiksi ja siitä poistetaan rasvahapposuolat muuhun käyttöön. Kolesteroli eristetään muista ei-saippuoituvista alkoholeista kompleksoimalla se esimerkiksi CaCl2:n tai MgCl2:n avulla. Se puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä.[22]

7-dehydrokolesterolia saadaan kolesterolista monin tavoin. Eräässä teollisuudessa yleisessä synteesissä kolesterolin OH-ryhmään liitetään esteri kuten asetaatti tai bentsoaatti. Bromi substituoi kolesteroliesterin allyylihiilen 7 vedyn radikaalimekanismilla. Bromi saadaan esimerkiksi 1,3-dibromi-5,5-dimetyylihydantoiinista. Reaktio ei ole stereospesifinen. Siksi olot optimoidaan tarkoin, jotta saadaan enemmän 7α-bromattua isomeeriä 7β:n sijaan. 7α-bromi eliminoituu 8β-vedyn kanssa tuottaen konjugoidun 5,7-dieenin eli 7-dehydrokolesterolin esterin. 4-vetykin voi eliminoitua 7β-bromin irrotessa samalla: syntyy ei-haluttua ja puhdistuksen osalta ongelmallista 4,6-dieeniä. Saanto on kohtalainen (noin 60%) käytettäessä esimerkiksi 2,4,6-trimetyylipyridiiniä liuottimena – dehydrobrominaatio suoritetaan usein siinä ja noin 120 °C:ssa. 7-dehydrokolesteroliesterin hydrolyysi emäksellä poistaa esterin. Tuote puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä ja saanto kolesterolista lähtien on noin 50%.[22]

Uudemmissa synteeseissä kolesterolin OH-ryhmä esteröidään. Sitten 7-hiili hapetetaan karbonyyliksi esimerkiksi kromitrioksidin avulla. Substituoitu hydratsiini reagoi karbonyylin hydratsoniksi, joka reagoidaan sitten emäksissä oloissa 7-dehydrokolesteroliksi. Menetelmät ovat halogeenittomia ja niiden saanto on parempi, sillä puhdistusta haittaavia sivutuotteita syntyy vähemmän.[22]

7-dehydrokolesteroli tai ergosteroli liuotetaan inerttiin liuottimeen kuten peroksidittomaan dietyylieetteriin tai hapettomaan etanoliin. Liuos pumpataan siitä suoraan eristettyjen 250–350 nm UVB-lamppujen valaisemaan reaktorisammioon. 7-dehydrokolesterolissa tai ergosterolissa π-elektronit virittyvät π*-tasolle absorboidessaan säteitä, dieenisidos katkeaa ja esiasteista syntyy vastaavasti D3:a tai D2:a. Jos reaktorissa käytetään jopa 800 °C asti kuumenevia suuripaineisia UV-elohopealamppuja, on reaktorissa vesikiertoviilennys. Epäsopivissa lämpötiloissa syntyy liikaa sivutuotteita. Usein kun 25% esiasteesta on muuntunut D-vitamiiniksi, sen liuokseen lisätään alle 1 massaprosentti hapettumisenestoainetta kuten butyylihydroksianisolia tai butyylihydroksitolueenia. Liuos siirretään eristyssammioon, jossa liuotin haihdutetaan ja kerätään jälleenkäyttöä varten. Vitamiini eristetään uudelleenkiteytyksellä reagoimattomasta 7-dehydrokolesterolista, joka syötetään taas UV-reaktoriin. Pääosin s-cis-muotoista vitamiinia kuumennetaan, jolloin se muuntuu s-trans-muotoon (katso Ihotuotto).[22]

Toiminta eliöissäMuokkaa

Ihmisillä ja muilla eläimillä on lähes kaikissa solutyypeissä D-vitamiinireseptoreita (VDR). Nämä ovat tumareseptoreita, joihin luontaiset ja synteettiset D-vitamiinit sitoutuvat. Näiden sitoutumisherkkyys VDR:iin eriää keskenään. Kalsitrioli on pääasiallinen luontainen VDR:ien aktivoija eli agonisti. Tämän kalsidioli- ja kolekalsiferolin-esiasteiden sitoutuminen reseptoriin on lähes olematonta.[2]

Agonisti liittyy tumassa VDR:ään. VDR yhtyy tyhjään retinoidireseptori-X:ään (RXR). Tämä RXR-VDR-yhdistelmä eli heterodimeeri yhtyy DNA:n VDRE-sekvensseihin (eng. vitamin D-responsive elements). VDRE:itä on D-vitamiinin vaikuttamien geenien lähellä. Geenistä riippuen RXR-VDR:n liitos lisää tai alentaa geenin transkriptiota mRNA:ksi ja siten sen koodaamien proteiinien tuottoa eli translaatiota. Ihmisillä VDR:än toimintaan osallistuu myös monia säätelytekijöitä. Näitä ovat koaktivaattorit kuten DRIPS, NCOA1, SNW1 ja korepressorit kuten NCOR2.[23]

On arvioitu että kalsitrioli vaikuttaa VDR:n kautta suoraan vähintään 200:aan ja epäsuoraan jopa 2000:een geeniin.[8]

Kalsium ja fosforiMuokkaa

Kalsiumia ja fosforia vaaditaan kehossa moniin eri toimintoihin. Siksi keho pyrkii pitämään niiden pitoisuuksia veressä tietyn suuruisina. Luiden mineraalit koostuvat kalsiumista ja fosfaateista, jotka ovat luussa lähinnä hydroksiapatiittina. Nämä ainesosat tulevat luustolle verestä. Kalsitrioli osallistuu veren normaalin kalsium- ja fosfaattipitoisuuden ylläpitoon ja luuston kehitykseen.[3]

Kalsitrioli lisää ruuan kalsiumkationien (Ca2+) aktiivista imeytymistä ohutsuolesta mekanismilla, jossa TRPV6:n (geeni TRPV6), calbindin-D9k:n (S100G) ja PMCA1b:n (ATP2B1) tuotto kasvaa VDR:n kautta. TRPV6 on kalsiumkanava, jonka läpi virtaa ohutsuolesta suolisoluihin kalsiumia. Calbindin-D9k kuljettaa kalsiumia solun halki ja estää sitoutumisella liian vapaan kalsiumin solulle haitallisia vaikutuksia. PMCA1b-ATPaasi pumppaa suolisoluista kalsiumia vereen. Imeytymistä ilmenee muidenkin pienemmän roolin omaavien aktiivisten reittien kautta ja passiivisesti diffuusiolla. Munuaisissa kalsitrioli lisää VDR:n kautta kalsiumin takaisin imeytymistä virtsasta vereen lähinnä TRPV5:n (TRPV5) ja calbindin-D28k:n (CALB1) avulla – nämä vastaavat toiminnoiltaan ohutsuolen kuljetusmekanismin proteiineja.[24]

Kalsitrioli lisää VDR:n kautta RANKL-kalvoproteiinin (TNFSF11) tuottoa osteoblastisoluissa. RANKL yhtyy epäkypsien osteoklastien solukalvon RANK-reseptoreihin (TNFRSF11A). RANK:n aktivoituminen johtaa solun kasvuun osteoklastiksi, joka hajottaa luita kalsiumiksi ja fosfaatiksi verenkiertoon.[8] Osa veren fosfaatista ja kalsiumista päätyy takaisin luihin. Luun muodostuksella ja hajotuksella, ja näiden kahden välisellä sopivalla tasapainolla on rooli normaalissa luukehityksessä. Eritoten ihmisen kasvun aikana lapsesta aikuiseksi luiden kasvu on nopeaa ja luuta tulee syntyä ja hajottaa nopeasti.[25] Osteoklastit myös ylläpitävät veren fosfaatti- ja kalsiumpitoisuuksia jos niitä ei saada kylliksi ravinnosta. Pitkittyneessä puutoksessa luun uhraus vereen ja siitä välittömästi tärkeämpiin käyttökohteisiin johtaa luukatoon.[26]

Ruuan fosfori imeytyy ohutsuolesta suolisoluihin fosfaatteina pääosin NPT2b:n (geeni SLC34A2) avulla, mutta myös passiivisesti diffuusiolla. Munuaisissa imeytyminen tapahtuu pääosin NPT2a:n (SLC34A1) ja NPT2c:n (SLC34A3) kautta. NPT:t ovat Na+-riippuvaisia symporttereita.[26] Soluista fosfaatit päätyvät vereen tuntemattomalla tavalla. Kalsitrioli tehostaa fosfaattien imeytymistä ohutsuolessa ja munuaisissa tuntemattomalla tavalla.[27]

Hypokalsemiassa joko kalsitriolin tai lisäkilpirauhasen pääsolujen parathormonin (PTH) eritys vereen kasvaa. Tällä keho pyrkii normalisoimaan veren kalsiumpitoisuuden. D-vitamiini alentaa PTH:n tuottoa VDR:n kautta ja on tällöin pääasiallinen veren kalsiumsäätelijä, mutta D-vitamiinipuutoksessa PTH on veren kalsiumin pääsäätelijä. PTH lisää kalsiumin vapautumista luista ja sen takaisinottoa virtsasta munuaisissa. Fosforin takaisinotto ei lisäänny, joten varhaisessa D-vitamiinipuutoksessa voi ilmetä hypofosfatemiaa, mutta veren kalsiumpitoisuus on normaali.[8]

Hyperkalsemiassa kilpirauhasen erittämä kalsitoniini alentaa ohutsuolessa, munuaisissa ja luissa kalsiumin päätymistä vereen. Se myös estää PTH:n vaikutuksen.[25]

Muu biokemiaMuokkaa

IhotuottoMuokkaa

 
Bloch- (vasen) ja KR-reitit.

Ihmisillä D3:n tuotto alkaa asetyyli-CoA:sta, joka muuntuu skvaleenin kautta lanosteroliksi. Tämä siirtyy Kandutsch-Russell- eli KR-synteesireitille, jonka välituote on 7-dehydrokolesteroli (7DK). KR-reitillä syntyy kolesterolia, josta ei kuitenkaan synny 7DK:ta eikä siten D3:a.[28] Talirauhasista 7DK erittyy talina iholle, josta se imeytyy ihosoluihin. Ihmisillä orvaskedessä on tuplaten enemmän 7DK:ta kuin verinahassa. Eritoten sitä on orvaskeden tyvi- (stratum basale) ja okasolukerroksessa (stratum pinosum),[3] joissa ihmisillä sitä on yhteensä usein 25–50 µg/cm2 ihoa.[2]

Eläinten ihon 7DK:n absorboidessa UVB-säteitä, 9,10-hiilisidos katkeaa ja syntyy D3:a.[3] Muunnos on nopein kun aallonpituus on 293 nm.[29] Rengas aukeaa ja lämpöliike muuntaa itsestään s-cis-muodon vakaammaksi s-trans-konformeeriksi.[3]

 
7DK muuntuu D3:ksi.
 
D3:n 9,10-sidoksen s-cis → s-trans–muunnos.

Enintään 5–15% kaikesta ihon 7DK:sta muuntuu kerralla D3:ksi. Pidempi UV-altistus lisää tuottoa, mutta säteilyvoimakkuuden kasvu ei juuri lisää tuottoa – se päinvastoin lisää ei-vitamiinitoimintoisten hajoamistuotteiden kuten lumisteroli-3:n (CAS-numero 5226-01-7) ja takysteroli-3:n (CAS 115-61-7) tuottoa 7DK:sta sekä jo tuotetun D3:n hajoamista 5,6-trans-D3:ksi.[3] Ihonväristä pääosin vastaava melaniini absorboi 290–320 nm alueen UV-säteitä siten D3:n tuottoa heikentäen.[2] Fitzpatrick-asteikolla ihotyypin II valkoihoisilla 20–30% 295 nm säteistä absorboituu ja tyypin V tummaihoisilla 2–5%. Vanhoilla D3:n tuotto on nuoria paljon heikompaa. Vanhoilla iho ohuempi ja sen 7DK-pitoisuus on alempi.[3]

Imeytyminen ja kuljetusMuokkaa

Ruuan D-vitamiini päätyy ohutsuolessa sappinesteen liuottamana miselleihin. Näistä se päätyy suolisoluihin.[5] Imeytymismekanismi suolisoluihin on tuntematon, mutta se tapahtuu ilmeisesti osin samoin kuljetinproteiinein kuin kolesterolin imeytyminen.[30] Suolisoluista vitamiini päätyy imunesteen kylomikroneihin, jotka päätyvät lopuksi vereen.[2]

Ihmisillä ja useimmilla eläimillä on veressä D-vitamiinia sitovia proteiineja (DBP, geeni GC), joita syntyy maksassa. Kylomikronit luovuttavat DBP:ille osan D2:sta ja D3:sta, joihin DBP:t sitoutuvat ihmisillä likimain yhtä tehokkaasti. Lipidisisältöään luovuttaneet kylomikronijäänteet päätyvät maksaan, jossa ne hajoavat ja niiden D-vitamiinit voivat vapautua vereen DBP:ihin liittyneenä. UV-säteilytyksellä syntynyt D3 päätyy ihosta veren DBP:ihin kulkematta kylomikronien kautta. DBP:iden sijaan jotkin linnut ja nisäkkäät tosin kuljettavat D-vitamiineja veressä kiinni lähinnä albumiinissa ja rustokalat lipoproteiineissa.[3]

Ihmisten keskeisten D3-metaboliittien tyypillisiä plasmapitoisuuksia[3]
Aine Sitoutuminen (%) Pitoisuus
DBP Lipo-

proteiini

Albumiini
D3 60 40 0 2–4 ng/ml 5,2–10,4 nM
25OHD3 98 2 0 15–38 ng/ml 37,4–94,8 nM
24,25(OH)2D3 98 2 0
1,25(OH)2D3 62 15 23 20–40 pg/ml 48,0–96,0 pM
ng: nanogramma, pg: pikogramma, M: molaarisuus

Ihmisillä DBP sitoo tiukemmin alempana käsitellyn 25OHD eri muotoja kuin 1,25(OH)2D. DBP:n pitoisuus ihmisten veriplasmassa on normaalisti 4–8 µM pysyen lähes vakiona. DBP:tä on siis monikertaisesti enemmän kuin veren D3-metaboliitteja (taulukko). DBP:tä syntyy maksassa joten maksatulehdus tai muu häiriö voi alentaa sen tuottoa. Estrogeeniterapia ja raskaus lisää DBP:n veripitoisuuksia.[3]

Ihmiskehossa kalsitriolin (1,25(OH)2D3) veripitoisuus on hyvin säädelty ja pysyy lähes vakiona. Kalsidiolin (25OHD3) ja 24,25(OH)2D3:n pitoisuudet taas muuttuvat ollen pienet esimerkiksi pohjoisilla ja eteläisillä leveyspiireillä asuvilla hämärinä vuodenaikoina. Veressä runsaammin olevan 25(OH)2D3:n veripitoisuutta voidaan käyttää toteamaan D-vitamiinipuutos.[3] Jos 25OHD2:ta ja 25OHD3:a on veriplasmassa yhteensä alle 25 nM, on henkilöllä vakava puutos. Alle 50 nM kertoo puutoksesta, 50–75 nM on usein sopiva pitoisuus ja 75–120 nM on osteoporoosipotilaille sopiva tavoitearvo. Yli 375 nM on myrkyllinen pitoisuus ja kertoo D-vitamiinin yliannostuksesta.[31]

25OHD ja 1,25(OH)2DMuokkaa

Eläimillä D2:n ja D3:n 25-hiiliin liittyy OH-ryhmä – saadaan vastaavasti erkalsidioli (25OHD2) ja kalsidioli (25OHD3), joiden yhteissymboli on 25OHD, jos aine on tarkemmin määrittelemätön. Ihmisillä maksasolujen endoplasmakalvoston CYP2R1 (EC-numero 1.14.14.24) on tärkein 25-hydroksylaasi. Sitten 25OHD:t kulkeutuvat veressä munuaisiin. Niiden 1α-hiilet hydroksyloituvat – saadaan erkalsitrioli (1,25(OH)2D2) ja kalsitrioli (1,25(OH)2D3), joiden yhteissymboli on 1,25(OH)2D. Ihmisten tärkein 1α-hydroksylaasi on munuaissolujen mitokondrioiden CYP27B1 (EC 1.14.15.16).[32][33]

 
Maksan D3 → 25OHD3-muunnos.
 
Munuaisten 25OHD3 → 1,25(OH)2D3-muunnos.

Munuaisten munuaistiehyissä verestä tullut DBP:hen liittynyt 25OHD yhtyy megaliini-kalvoproteiiniin (geeni LRP2), jonka toimintaan osallistuvat kubiliini (CUBN) ja amnionless (AMN). Endosytoosi tapahtuu klatriinin avulla rakkuloihin. Rakkuloiden happamoituminen irrottaa DBP-25OHD-kompleksin megaliinista. DBP-25OHD päätyy rakkuloiden sisällä eri soluosiin kuten lysosomeihin. Näissä DBP hajoaa ja 25OHD vapautuu.[34]

Kalsitriolin tuottoa säädellään, jotta sitä ei synny liikaa tai liian vähän. Vereen erittynyt parathormoni lisää CYP27B1:n aktiivisuutta. Aktiivisuutta alentaa veren kalsitrioli ja fibroblasti-kasvutekijä 23 (FGF23). Kalsitrioli siis estää itsensä tuottoa – kyse on negatiivisesta takaisinkytkennästä. CYP27B1:n aktiivisuutta alentaa myös veren suuri kalsium- tai fosfaattipitoisuus. Kalsium tekee tämän lähinnä estämällä parathormonin toimintaa ja fosfaatti lisäämällä FGF23:n toimintaa.[32]

VarastoituminenMuokkaa

Terveillä ihmisillä D-vitamiinivarannot riittävät noin 2–6 viikoksi vitamiinin saannin loppumisesta ruuasta ja UVB-säteilyn kautta.[35] Rasvaliukoinen D-vitamiini jakautuu ihmisillä lähes tasaisesti kehoon kertyen solujen rasvaliukoisiin osiin. Vitamiinin pitoisuudet rasvakudoksissa ovat muita kehon kudoksia hieman isommat. Pääosa kehon D-vitamiinista on D3:a. Toiseksi yleisin muoto on 25OHD3, jota on kokonaismäärästä noin 20%, mutta veressä sen pitoisuudet ovat monikertaiset D3:en verrattuna. 25OHD3:a on verrattain paljon myös munuaisissa, maksassa, keuhkoissa ja aortassa, jotka ovat D-vitamiinin yliannostuksessa elimistä ensimmäisiä, joissa yliannostuksen kudosten kalkkeutumista (kalsinoosia) ilmenee.[3]

Ihmisillä ja muilla eläimillä maksa ei varastoi pääosaa kehon D-vitamiinista. Se poikkeaa siten muista rasvaliukoisista vitamiineista (A-, E- ja K-vitamiinit). Poikkeuksena ovat tosin muun muassa tietyt kalat, joiden D-vitamiinin maksapitoisuudet ovat isot.[3]

Hajotus ja erittyminenMuokkaa

D-vitamiini hajoaa ihmisissä ja eläimissä yli 30:ksi eri hajoamistuotteeksi. Nämä ovat lähinnä D-vitamiineja vesiliukoisempia glukuronideja ja sulfaatteja, jotka erittyvät sappinesteessä ulosteeseen. Vain hyvin pieni osa erittyy virtsaan. Hajoamisessa vitamiinit voivat hydroksyloitua ja isomerisoitua esimerkiksi eri cis-trans-isomeereiksi. Niiden sivuketju voi hapettua karboksyylihapoksi tuottaen kalsitroiinihappoa (CAS-numero 71204-89-2) tai syklisoitua laktoniksi kuten 1,25-laktoniksi (CAS 81203-50-1).[2]

 
Kalsitroiinihappo.

Hajotukseen osallistuvia entsyymeitä on muutamia. Esimerkiksi CYP24A1 (EC-numero 1.14.15.16) hydroksyloi hiilen 23 tai 24 tuottaen dihydroksideistä kuten kalsitriolista (1,25(OH)2D3) trihydroksidejä kuten 1,23,25(OH)3D3:a tai 1,24,25(OH)2D3:a. Nämä voivat muuntua samalla entsyymillä vastaavasti edelleen kalsitroiinihapoksi tai sitten 1,25-laktoniksi.[36]

Historia ja nimetMuokkaa

Riisitauti on vanha tauti – jo noin 50 000 vuotta eaa. vanhasta neandertalinihmisen luujäänteistä on löydetty viitteitä taudista.[2] Lääkärinä muun muassa Antiikin Roomassa vuosina 110–130 työskennelleen Efesoksen Soranuksen kirjassaan Gynekologia kuvaamia lasten oireita pidetään usein varhaisimpina kirjallisina mainintoina riisitaudin oireista. Kuitenkin ensimmäiset lääketieteelliset kuvaukset taudista ovat englantilaisen Daniel Whistlerin (elänyt 1619–1684) kirjassa vuodelta 1645. Näitä kirjoituksia tarkempia varhaisia kuvauksia on englantilaisen Francis Glissonin (1597–1677) kirjassa vuodelta 1660.[37][38][39]

1822 puolalainen lääkäri Jędrzej Sniadecki havaitsi auringonvalon puutoksen aiheuttavan riisitautia. Hän oli tiettävästi ensimmäinen tästä asiasta kirjoittanut.[40] 1824 saksalainen lääkäri D. Schütte havaitsi kalanmaksaöljyn syönnin parantavan riisitaudin. Sittemmin öljyn käyttö riisitaudin lääketieteellisessä hoidossa yleistyi Euroopassa.[41]

Viimeistään 1900-luvulle tultaessa oli selvää että riisitauti oli vitamiinipuutos.[42][43] Tauti oli 1900-luvun alussa iso ongelma Isossa-Britanniassa, eritoten Skotlannissa. Siksi 1919 Edward Mellanby (1884–1955) alkoi etsimään parannusta tautiin. Hän kokeili riisitaudin vitamiiniteoriaa käytännössä ja ruokki koiranpennuille Skotlannissa tuolloin yleisesti syötyä kaurapuuroa, mutta myös riisiä, leipää ja maitoa saaden pennuilla aikaan riisitaudin. Keripukkia tai beriberiä vastaavasti tuolloin tunnetusti estävän appelsiinimehun tai leivinhiivan lisääminen pentujen ruokavalioon ei estänyt riisitautia. Sen sijaan kalanmaksaöljyn syöttö esti taudin ilmenemisen. Koska vasta löydetty A-vitamiini oli rasvaliukoinen ja sitä tiedettiin olevan kalanmaksaöljyssä, arveli Mellanby riisitaudin johtuvan ehkä A-vitamiinin puutteesta.[44][45][43]

1922 Elmer Verner McCollum (1879–1967) testasi Mellanbyn hypoteesia. Hän tiesi hapen ja lämmön tuhoavan A-vitamiinin, joten hän kuplitutti happea kalanmaksaöljyn läpi kuumentaen öljyä samalla. Tämä tuhosi odotetusti A-vitamiinin eikä öljyn syöttö eläimille enää estänyt A-vitamiinipuutokselle tyypillistä kseroftalmiaa eli kyynelten tuoton loppumista. Öljy silti yhä esti riisitautia. McCollum esitti siksi riisitautia estävän vitamiinin olevan jokin tuntematon aine A-vitamiinin sijaan. Myöhemmin aine nimettiin D-vitamiiniksi.[46][43]

1919 Kurt Huldschinsky havaitsi ensimmäisenä nimenomaan UV-säteilyn parantavan riisitaudin ihmislapsilla.[47][41] 1913 Harry Steenbock (1886–1955) totesi vuohien kalsiumin imeytymisen alenevan talvella niiden ollessa pääosin sisätiloissa. Jatkotutkimuksissa 1924 Steenbock paransi riisitaudin rotilla valaisemalla niitä tai niiden ruokaa UV-lampuilla.[48][49][43] 1925 Steenbock ja kollegat esittivät riisitautia aiheuttavan aineen olevan rasvaliukoinen vitamiini, jonka UV-säteet muunsivat aktiiviseksi. He havaitsivat ettei aine ole saippuoituva rasvahappo ja esittivät sen olevan ehkä steroli.[50][43]

1931 Frederick A. Askew et al. ja 1932 Adolf Windaus et al. julkaisivat D2-vitamiinin rakennekaavan toisistaan riippumattomasti. Windaus nimesi aineen D2:ksi.[51][52][43] Numerointi on tämä sillä aiemmin 1931 Windaus ja kollegat myös eristivät "D1-vitamiinin". Tämä paljastui myöhemmin epäpuhtaaksi vitamiiniseokseksi.[53][45]

1936 Windaus ja kollegat selvittivät D3-vitamiinin rakennekaavan, valmistivat sitä altistamalla tuottamaansa 7-dehydrokolesterolia UV-säteille ja totesivat D3:n olevan riisitautia estävä aine.[54][43]

LähteetMuokkaa

  • GF Combs et al: The vitamins: fundamental aspects in nutrition and health. 3. painos. Elsevier Academic Press, 2008. ISBN 9780121834937.
  • D Feldman et al: Vitamin D. 3. painos. Academic Press, 2011. ISBN 9780123819789.

ViitteetMuokkaa

  1. a b 3S-8 and 3S9 qmul.ac.uk.
  2. a b c d e f g h i j k l m n o J Zempleni et al: Handbook of vitamins, s. 43-87. 4. painos. Taylor & Francis, 2007. ISBN 9780849340222.
  3. a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u Combs, s. 146-175
  4. a b c d e Suomalaiset ravitsemussuositukset 2014, s. 27, 49, 51. 5. painos. Valtion ravitsemusneuvottelukunta, 2018. ISBN 9789524538015. Teoksen verkkoversio.
  5. a b c Combs, s. 527-560
  6. a b 754/2016 - Maa- ja metsätalousministeriön asetus rasvattoman homogenoidun maidon D-vitaminoinnista finlex.fi.
  7. a b D-vitamiinilla täydennetyt elintarvikkeet Suomessa, tuotteiden markkinoilletulo ja koostumus vuosina 2012-2016. Evira, 2017, s. 2, 4. Artikkelin verkkoversio.
  8. a b c d B Caballero et al: Encyclopedia of human nutrition, s. 370-381. Academic Press, 2013. ISBN 9780123848857. Teoksen verkkoversio.
  9. I Paakkari: D-vitamiini Duodecim. Viitattu 16.6.2019.
  10. WHO Expert Committee on Biological Standardization. Report of the subcommittee on Fat-Soluble Vitamins. WHO, 1950, s. 8. Artikkelin verkkoversio.
  11. a b c E Marcinowska-Suchowierska et al: Vitamin D Toxicity–A Clinical Perspective. Frontiers in Endocrinology, 20.9.2018, 9. vsk. PubMed:30294301. doi:10.3389/fendo.2018.00550. ISSN 1664-2392. Artikkelin verkkoversio.
  12. a b Scientific Opinion on the Tolerable Upper Intake Level of vitamin D. EFSA Journal, 2012, 10. vsk, nro 7. doi:10.2903/j.efsa.2012.2813. ISSN 1831-4732. Artikkelin verkkoversio.
  13. WA Franck, MS Schwartzman: Vitamin D toxicity complicating the treatment of senile, postmenopausal, and glucocorticoid-induced osteoporosis: Four case reports and a critical commentary on the use of vitamin D in these disorders. The American Journal of Medicine, 1.2.1987, 82. vsk, nro 2, s. 224–230. PubMed:3812514. doi:10.1016/0002-9343(87)90060-X. ISSN 0002-9343. Artikkelin verkkoversio.
  14. MR Laurent et al: Hypervitaminosis D Associated With Tanning Bed Use: A Case Report. Annals of Internal Medicine, 17.1.2017, 166. vsk, nro 2, s. 155–156. PubMed:28114469. doi:10.7326/L16-0138. ISSN 1539-3704. Artikkelin verkkoversio.
  15. JR Genzen: Hypercalcemic Crisis Due to Vitamin D Toxicity. Laboratory Medicine, 1.5.2014, 45. vsk, nro 2, s. 147–150. doi:10.1309/LMX9I34QGQJNPONN. ISSN 0007-5027. Artikkelin verkkoversio.
  16. a b A Schmid, B Walther: Natural Vitamin D Content in Animal Products. Advances in Nutrition, 8.7.2013, 4. vsk, nro 4, s. 453–462. PubMed:23858093. doi:10.3945/an.113.003780. ISSN 2161-8313. Artikkelin verkkoversio.
  17. G Cardwell et al: A Review of Mushrooms as a Potential Source of Dietary Vitamin D. Nutrients, 13.10.2018, 10. vsk, nro 10. PubMed:30322118. doi:10.3390/nu10101498. ISSN 2072-6643. Artikkelin verkkoversio.
  18. RB Jäpelt, J Jakobsen: Vitamin D in plants: a review of occurrence, analysis, and biosynthesis. Frontiers in Plant Science, 13.5.2013, 4. vsk, nro 136. PubMed:23717318. doi:10.3389/fpls.2013.00136. ISSN 1664-462X. Artikkelin verkkoversio.
  19. a b c C Leyssens, L Verlinden, A Verstuyf: The future of vitamin D analogs. Frontiers in Physiology, 3.4.2014, 5. vsk, nro 122. PubMed:24772087. doi:10.3389/fphys.2014.00122. ISSN 1664-042X. Artikkelin verkkoversio.
  20. S Acar, K Demir, Y Shi: Genetic Causes of Rickets. Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology, 2017, 9. vsk, nro 2, s. 88-105. PubMed:29280738. doi:10.4274/jcrpe.2017.S008. ISSN 1308-5727. Artikkelin verkkoversio.
  21. a b Combs, s. 46
  22. a b c d e Feldman, s. 74-82
  23. Feldman, s. 193-204
  24. S Christakos et al: Vitamin D, calcium homeostasis and aging. Bone Research, 18.10.2016, 4. vsk, nro 16041. doi:10.1038/boneres.2016.41. ISSN 2095-6231. Artikkelin verkkoversio.
  25. a b JL Shaker, L Deftos: Calcium and Phosphate Homeostasis. endotext.org, 2000. Teoksen verkkoversio (viitattu 15.6.2019).
  26. a b S Christakos et al: Vitamin D endocrine system and the intestine. BoneKEy Reports, 5.2.2014, 3. vsk, nro 496. PubMed:24605213. doi:10.1038/bonekey.2013.230. ISSN 2047-6396. Artikkelin verkkoversio.
  27. J Marks: The role of SLC34A2 in intestinal phosphate absorption and phosphate homeostasis. Pflugers Archiv, 2019, 471. vsk, nro 1, s. 165–173. PubMed:30343332. doi:10.1007/s00424-018-2221-1. ISSN 0031-6768. Artikkelin verkkoversio.
  28. AV Prabhu et al: Cholesterol-mediated Degradation of 7-Dehydrocholesterol Reductase Switches the Balance from Cholesterol to Vitamin D Synthesis. The Journal of Biological Chemistry, 15.4.2016, 291. vsk, nro 16, s. 8363–8373. PubMed:26887953. doi:10.1074/jbc.M115.699546. ISSN 0021-9258. Artikkelin verkkoversio.
  29. MF Holick et al: Ultraviolet B Light Emitting Diodes (LEDs) Are More Efficient and Effective in Producing Vitamin D3 in Human Skin Compared to Natural Sunlight. Scientific Reports, 13.9.2017, 7. vsk, nro 1, s. 11489. PubMed:28904394. doi:10.1038/s41598-017-11362-2. ISSN 2045-2322. Artikkelin verkkoversio.
  30. MC Silva, TW Furlanetto: Intestinal absorption of vitamin D: a systematic review. Nutrition Reviews, 1.1.2018, 76. vsk, nro 1, s. 60–76. PubMed:29025082. doi:10.1093/nutrit/nux034. ISSN 1753-4887. Artikkelin verkkoversio.
  31. D-vitamiini-25-OH, plasmasta huslab.fi. Viitattu 9.6.2019.
  32. a b DD Bikle: Vitamin D Metabolism, Mechanism of Action, and Clinical Applications. Chemistry & biology, 20.3.2014, 21. vsk, nro 3, s. 319–329. PubMed:24529992. doi:10.1016/j.chembiol.2013.12.016. ISSN 1074-5521. Artikkelin verkkoversio.
  33. calciferol biosynthesis qmul.ac.uk.
  34. R Kaseda et al: Role of Megalin and Cubilin in the Metabolism of Vitamin D3. Therapeutic Apheresis and Dialysis, 2011, 15. vsk, s. 14–17. PubMed:21595846. doi:10.1111/j.1744-9987.2011.00920.x. ISSN 1744-9987. Artikkelin verkkoversio.
  35. Combs, s. 474
  36. Feldman, s. 44
  37. D Whistler: De morbo puerili Anglorum, quem patrio idiomate indigenae vocant "The Rickets". Concerning the disease of English children, which in English it is called "Rickets". Universiteit Leiden, 1645.
  38. F Glisson: A treatise of the rickets being a disease common to children. Cambridge University, 1660.
  39. JLH O’Riordan, OLM Bijvoet: Rickets before the discovery of vitamin D. BoneKEy Reports, 8.1.2014, 3. vsk, nro 478. doi:10.1038/bonekey.2013.212. ISSN 2047-6396. Artikkelin verkkoversio.
  40. W Mozolowski: Jedrzej Sniadecki (1768-1838) on the Cure of Rickets. Nature, 1.1.1939, 143. vsk, nro 3612, s. 121. doi:10.1038/143121a0. ISSN 0028-0836. Artikkelin verkkoversio.
  41. a b K Rajakumar et al: Solar ultraviolet radiation and vitamin D. American Journal of Public Health, 1.10.2007, 97. vsk, nro 10, s. 1746–1754. doi:10.2105/AJPH.2006.091736. ISSN 0090-0036. Artikkelin verkkoversio.
  42. FG Hopkins: The analyst and the medical man. The Analyst, 1906, 31. vsk, nro 369, s. 385b. doi:10.1039/an906310385b. ISSN 0003-2654. Artikkelin verkkoversio.
  43. a b c d e f g AW Norman: The History of the Discovery of Vitamin D and Its Daughter Steroid Hormone. Annals of Nutrition and Metabolism, 2012, 61. vsk, nro 3, s. 199–206. PubMed:23183289. doi:10.1159/000343104. ISSN 0250-6807. Artikkelin verkkoversio.
  44. E Mellanby: An experimental investigation on rickets. Lancet, 15.3.1919, 193. vsk, nro 4985, s. 407–412. PubMed:2520279. doi:10.1016/S0140-6736(01)25465-8. ISSN 0140-6736. Artikkelin verkkoversio.
  45. a b HF DeLuca: History of the discovery of vitamin D and its active metabolites. BoneKEy Reports, 8.1.2014, 3. vsk, nro 479. PubMed:24466410. doi:10.1038/bonekey.2013.213. ISSN 2047-6396. Artikkelin verkkoversio.
  46. EV McCollum et al: Studies on experimental rickets XXI. An experimental demonstration of the existence of a vitamin which promotes calcium deposition. Journal of Biological Chemistry, 1.8.1922, 53. vsk, nro 2, s. 293–312. ISSN 0021-9258. Artikkelin verkkoversio.
  47. K Huldschinsky: Heilung von Rachitis durch künstliche Höhensonne. Deutsche Medizinische Wochenschrift, 1919-6, 45. vsk, nro 26, s. 712–713. doi:10.1055/s-0028-1137830. ISSN 0012-0472. Artikkelin verkkoversio.
  48. EB Hart, H Steenbock: The influence of function on the lime requirements of animals. Journal of Biological Chemistry, 1.3.1913, 14. vsk, nro 2, s. 59–73. ISSN 0021-9258. Artikkelin verkkoversio.
  49. H Steenbock: The induction of growth promoting and calcifying properties in a ration by exposure to light. Science, 5.9.1924, 60. vsk, nro 1549, s. 224–225. PubMed:17773313. doi:10.1126/science.60.1549.224. ISSN 0036-8075. Artikkelin verkkoversio.
  50. CA Hoppert, MT Nelson, A Black, H Steenbock: Fat-soluble vitamins XXIII. The induction of growth-promoting and calcifying properties in fats and their unsaponifiable constituents by exposure to light. Journal of Biological Chemistry, 1.6.1925, 64. vsk, nro 2, s. 263–298. ISSN 0021-9258. Artikkelin verkkoversio.
  51. FA Askew et al: A crystalline antirachitic substance. Proceedings of the Royal Society B, 1.6.1931, 108. vsk, nro 757, s. 340–359. doi:10.1098/rspb.1931.0044. Artikkelin verkkoversio.
  52. A Windaus et al: Über das krystallisierte Vitamin D2. Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1932, 492. vsk, nro 1, s. 226–241. doi:10.1002/jlac.19324920111. ISSN 1099-0690. Artikkelin verkkoversio.
  53. A Windaus, A Lüttringhaus, M Deppe: Über das krystallisierte Vitamin D1. Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1931, 489. vsk, nro 1, s. 252–269. doi:10.1002/jlac.19314890114. ISSN 1099-0690. Artikkelin verkkoversio.
  54. A Windaus, F Schenck, FT Werder: Über das antirachitisch wirksame Bestrahlungsprodukt ans 7-Dehydro-cholesterin. Hoppe-Seyler´s Zeitschrift für physiologische Chemie, 1936, 241. vsk, nro 1-3, s. 100–103. doi:10.1515/bchm2.1936.241.1-3.100. ISSN 1437-4315. Artikkelin verkkoversio.

Aiheesta muuallaMuokkaa