Antipsykoottiset lääkkeet

Lääkeaineryhmä: Antipsykootit
Seroquel-tabletteja
Käyttötarkoitukset	skitsofrenia (virallinen käyttöaihe), kaksisuuntainen mielialahäiriö (VK), dementoituneiden aikuisten ja kehitysvammaisten lasten ja nuorten aggressiot (VK), unettomuus (off label -käyttö), Touretten oireyhtymä (OL), masennus (OL), levottomuus (OL), aggressiivisuus (OL), ahdistuneisuus (OL)
Antotavat	Oraalinen tai injektio
ATC-DDD	Ei yhteneväinen, N05:n alaluokissa
Mekanismi	Lamaavat keskushermostoa vaikuttamalla useisiin välittäjäaineisiin
Riippuvuus	Fyysinen ja psyykkinen
Väärinkäyttö	?

Neuroleptit ovat hermosolujen eli neuroneiden välistä liikennettä vähentäviä lääkeaineita, joita kutsutaan myös voimakkaiksi rauhoittajiksi (engl. major tranquilizer), antipsykoottisiksi lääkkeiksi tai psykoosilääkkeiksi niiden ensipsykoosia hillitsevän vaikutuksen vuoksi. Alun perin leikkauspotilaiden nukutuksen yhteydessä sekä pahoinvointilääkkeinä ja antihistamiineina käytetyt neuroleptit korvasivat insuliinin psykoosipotilaiden hoidossa 1960-luvulla.

Leponex lääkepakkaus.

Neuroleptejä voidaan käyttää lääkeluvan mukaan psykoosipotilaiden ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön maniavaiheen hoidon lisäksi muistisairauden aiheuttamasta dementiasta kärsivien aikuisten ja älyllisesti kehitysvammaisten lasten ja nuorten käytösoireiden tilapäiseen hoitoon.

Antipsykoottireseptejä kirjoitetaan usein myös muihin kuin viranomaisten myöntämässä lääkeluvassa mainittuihin käyttötarkoituksiin eli niillä hoidetaan käytännössä myös esimerkiksi unettomuutta tai ahdistuneisuutta.

Neuroleptien käyttö puolitoistakertaistui Suomessa vuosina 1983–2002 ja niiden käyttö oli edelleen kasvussa vuonna 2016. Vanhukset ovat Suomessa neuroleptien suurin käyttäjäryhmä ja suomalaiset vanhukset nauttivat niitä 2-3 kertaa enemmän kuin muissa pohjoismaissa.

Psykoosilääkkeistä sai Kela-korvausta yli 183 000 suomalaista vuonna 2014. Todellisuudessa niitä käytti vielä useampi, koska pitkäaikaisessa laitoshoidossa olevien henkilöiden syömät lääkkeet eivät näy Kelan tilastoissa.

Psykoosilääkkeitä käytettiin aluksi vain psykoosia sairastavien hoitoon. Lääkärit alkoivat sittemmin ajamaan psykoosilääkityksen jatkamista pysyvänä ylläpitolääkityksenä niille potilaille, joiden psykoosi oli uusinut useita kertoja. Käytäntö perustui tutkimuksiin, joiden mukaan psykoosilääkityksellä oli psykoosia hillitsevän vaikutuksen lisäksi myös psykoosin uusimista vähentävää vaikutusta. Psykoosilääkkeiden ylläpitokäytön psykoosien uusimista estävä vaikutus kestää kuitenkin vain keskimäärin kolme vuotta, minkä jälkeen niistä aiheutuu lähinnä vain työkyvyttömyyttä ja muuta toimintakyvyn heikkenemistä.

Antipsykoottisella lääkityksellä olevien skitsofreniapotilaiden elämänlaadun on havaittu olevan heikomman kuin lääkettä käyttämättömien. Antipsykoottien käytön lopettaneiden skitsofreenikkojen työllisyys, elämänlaatu ja sosiaalinen toimintakyky ylittävät jo kahden vuoden jälkeen lääkehoitoa jatkaneiden tasot.

Monet saavat psykoosilääkkeistä myös vakavia haittavaikutuksia, jotka voivat altistaa esimerkiksi ennenaikaiselle kuolemalle. Yli vuoden kestävä psykoosilääkkeiden pitkäaikaiskäyttö kiihdyttää muun muassa aivojen luontaista kutistumista keskimäärin yli 40 prosentilla, mikä johtaa älyllisen suorituskyvyn keskimääräistä nopeampaan heikkenemiseen. Suurelle osalle psykoosilääkkeiden pitkäaikaiskäyttäjistä kehittyy tämän johdosta dementia.

Skitsofreniapotilaiden itsemurhakuolleisuus on moninkertaistunut ja keskimääräinen elinikä laskenut verrattuna muuhun väestöön psykoosilääkkeiden käytön yleistyessä niin Suomessa kuin muissakin maissa. Myös somaattisista sairauksista johtuvat kuolemat ovat lisääntyneet ja psykoosipotilaiden yleisimpiä kuolinsyitä ovat ne somaattiset sairaudet, joiden riskiä psykoosilääkkeet lisäävät.

Suomen viisi käytetyintä psykoosilääkettä olivat vuonna 2019 olantsapiini, ketiapiini, aripipratsoli, klotsapiini ja risperidoni.

Käyttökohteet ja käytön yleisyys

Neuroleptien virallisesti hyväksytyt eli lääkeluvassa mainitut käyttöaiheet ovat psykoottiset oireyhtymät ja psykoottinen kaksisuuntainen mielialahäiriö. Tämän lisäksi niitä voidaan käyttää korkeintaan kuuden viikon pituisena kuurina dementiaa sairastavien aikuisten tai älyllisesti kehitysvammaisten lasten ja nuorten mahdollisten pitkäaikaisten aggressioiden hoitoon. Vuonna 2008 julkaistun historiallisen kaksoissokkotutkimuksen mukaan psykoosilääkkeiden teho kehitysvammaisten aggressiivisen käyttäytymisen ennaltaehkäisyssä on kuitenkin lumelääkettä heikompi.

Muistisairaiden käytösoireilla tarkoitetaan sairauden oireeksi tulkittavissa olevaa aggressiiviseksi koettua käytöstä, joka voi olla esimerkiksi huutelua, verbaalista tai fyysistä aggressiivisuutta tai hoidon taikka avun vastustelua. Lääkeluvassa mainittua kuuden kuukauden rajoitusta ei välttämättä noudateta, sillä esimerkiksi 38 prosenttia Etelä-Savon vanhainkotien asukkaista nauttii päivittäin neuroleptejä. Vuonna 2015 kaikista vanhuspalveluiden asiakkaista 18,3 prosenttia söi psykoosilääkkeitä ilman psykoosioireita. Yleisintä se oli tehostetussa palveluasumisessa, jossa psykoosilääkkeitä ilman psykoosioireita söi 26,4 prosenttia asiakkaista. Laitoksissa lääkkeitä annetaan 23,7 prosentille, mutta kotihoidossa vain 12 prosentille. Imatralla jopa yli 40 prosenttia ympärivuorokautisen hoidon asukkaista nautti psykoosilääkkeitä, vaikkei heillä ollut esiintynyt psykoosioireita.

Vanhukset ovat Suomessa neuroleptien suurin käyttäjäryhmä. Suomessa oli 184 000 neuroleptien käyttäjää vuonna 2014. Suurin osa heistä käytti niitä muuhun kuin lääkeluvissa mainittuihin tarkoituksiin. Yli kaksi kolmesta neuroleptireseptistä kirjoitetaan Suomessa muun kuin psykoosisairauden hoitoon ja Suomessa oli vuonna 2019 150 000 neuroleptinkäyttäjää, joilla ei ollut todettu psykoosisairautta. Neuroleptien käyttö puolitoistakertaistui Suomessa vuosina 1983–2002 ja niiden käyttö on edelleen kasvussa. Vanhukset ovat Suomessa neuroleptien suurin käyttäjäryhmä ja suomalaiset vanhukset nauttivat niitä 2-3 kertaa enemmän kuin muissa pohjoismaissa.

Neuroleptien käyttö unettomuuden hoidossa on lisääntynyt jatkuvasti, vaikka niille myönnetty lääkelupa ei koske unettomuuden hoitoa eikä niiden tehoa ja turvallisuutta unilääkekäytössä ole juurikaan tutkittu. Neuroleptit saattavat lisäksi menettää tehonsa pitkäaikaiskäytössä.

Muita lääkelupaan sisältymättömiä käyttöaiheita ovat unettomuus, epävakaa persoonallisuus, päihdevieroittautujien hoito ja vankien rauhoittaminen. Niitä saatetaan käyttää myös masennuksen tai Touretten oireyhtymän hoitoon.

Annostelu ja yhteisvaikutukset

Antipsykoottisten lääkkeiden puoliintumisaika vaikuttaa siihen, kuinka tiheästi lääkettä käytetään. Tavoitteena on yleensä pitää lääkeaineen määrä elimistössä mahdollisimman tasaisena.

Lääkitystä pitäisi säätää tarpeen mukaan, jos tapahtuu muutosta neuroleptien vaikutusta lisäävissä tai heikentävissä tekijöissä kuten muussa lääkityksessä, kahvinjuonnissa tai mahdollisessa tupakoinnissa.

Neuroleptejä voidaan käyttää sekamuotoisesti, eli useita saman ryhmän lääkkeitä voidaan annostella samanaikaisesti. Myös uudempia atyyppisiä saatetaan yhdistellä perinteisiin tyypillisiin. Lääkityksien muutoksiin liittyy kuitenkin aina haittavaikutusten riski.

Epilepsialääke natriumvalproaatin on havaittu voimistavan antipsykoottien vaikutusta. Sen on havaittu esimerkiksi yli kaksinkertaistavan olantsapiinin aiheuttaman väsymyksen ja lihomisen määrän. Lisäksi se aiheutti virtsanpidätyskyvyttömyyttä ja selkäsärkyä kumpaakin 5 prosentille potilaista. Sen sijaan skitsofrenian oireita lievittävää vaikutusta ei ole tutkimuksissa löytynyt.

Vaikutusmekanismit

Aivokuvantamiskokeissa on havaittu, että antipsykoottien pitkäaikaiskäyttö vähentää otsalohkon ja etuaivokuoren toimintaa. Eräiden näkemysten mukaan antipsykoottien antipsykoottinen vaikutus perustuu kognitiivisten ja emotionaalisten toimintojen yleiseen vaimentamiseen, jolloin tietoisuus psykoottiseksi määritellyistä kokemuksista vaimenee joillakin potilailla.

Atyyppisten neuroleptien vaikutus keskushermoston toimintaan perustuu pääasiassa dopamiinin ja hermovälittäjäaine serotoniinin säätelyyn. Neurolepteillä on lisäksi voimakas muskariinireseptoreita salpaava antikolinerginen vaikutus, mikä johtaa parasympaattisista hermopäätteistä vapautuvan asetyylikoliinin vaikutusten vähenemiseen.

Neuroleptit muuttavat hermoverkkoja lisäämällä niiden reseptorien määrää, joiden toimintaa ne vaimentavat. Tämä saattaa johtaa lääkkeen vaikutuksen vähenemiseen toleranssin kehittymisen seurauksena.

Neuroleptilääkitysten vaikutukset aivoihin ovat voimakkaasti yhteydessä annosmääriin. Pienemmillä annoksilla lääkettä vaikutetaan pienempään osaan hermoston välittäjäaineita ja suuremmilla annoksilla lääkkeen toimintatapa voi olennaisesti muuttua lääkkeen alkaessa vaikuttaa myös uudentyyppisiin välittäjäaineisiin ja reseptoreihin. Neuroleptit vaikuttavat myös niin sanottuihin autoreseptoreihin, joiden salpaaminen lisää neurotransvälittäjäainemääriä varsinkin alkuvaiheessa.^lähde?

Neurolepteillä on voimakas autonomista hermostoa lamaava sedatiivinen eli rauhoittava ja väsyttävä vaikutus. Neuroleptit saattavat myös voimistaa muiden keskushermostoa lamaavien aineiden, kuten alkoholin, bentsodiatsepiinien ja bentsodiatsepiinien kaltaisten yhdisteiden, opioidien, antikonvulsanttien ja anksiolyyttien väsyttävää vaikutusta.

Uudemmat neuroleptit pyrkivät yleensä myös vaikuttamaan oireisiin myös muuten, esimerkiksi muuttamalla serotoniinin toimintaa aivoissa. Useiden neurolepteillä hoidettavien sairauksien taikka itse antipsykoottisten lääkkeiden erityisen tarkkaa toiminta- tai vaikutusmekanismia aivoissa ei kuitenkaan tunneta.^lähde?

Hoitosuositukset ja potilaan oikeusturva

Britannian terveydenhuoltoviranomaisten laatiman virallisen hoitosuosituksen mukaan potilaalle on kerrottava ennen psykoosilääkityksen mahdollista aloittamista antipsykoottien todennäköisistä hyödyistä ja haitoista sekä selvitettävä potilaalta, millaisia haittoja hän on valmis lääkkeeltä sietämään. Antipsykoottien käytön hyöty-haittasuhdetta on lisäksi arvioitava kerran vuodessa ja niiden potilaalle aiheuttamat haittavaikutukset on kirjattava ylös säännöllisesti niin kauan kuin potilas käyttää niitä. Terveydenhuoltoviranomainen linjaa lisäksi, ettei psykoosilääkitys riitä skitsofrenian hoidoksi, vaan psykoosipotilaalle on tarjottava aina myös kognitiivisen käyttäytymisterapian ja perheterapian yhdistelmää. Jos psykoosipotilas ei halua lääkehoitoa, hänelle on tarjottava silti kognitiivista käyttäytymisterapiaa ja perheterapiaa. Poikkeuksena lääkkeettömyydestä muodostavat vain akuutisti itselleen tai muille vaaralliset potilaat, joille on annettava akuutisti rauhoittava lääke.

Suomalaisen Lääkäriseura Duodecimin laatima hoitosuositus poikkeaa hyvin paljon Britannian virallisesta hoitosuosituksesta. Seura suosittelee vähintään 2–5 vuotta kestävän psykoosilääkityksen aloittamista jo ensimmäisen psykoosin jälkeen. Jos psykoosi uusiutuu, hoidoksi suositellaan annoksen suurentamista tai lopetetun lääkityksen uudelleen aloittamista. Seura suosittelee pitkäaikaista psykoosilääkitystä myös sellaisille potilaille, joilla ei ole ollut koskaan psykoosia, mikäli heidän puheensa, kommunikointinsa tai ajattelunsa on ymmärrettävää mutta "hajanaista". Lääkäriseuran hoitosuosituksessa väitetään myös, että lääkäri saisi päättää sekä psykoosilääkityksen aloittamisesta että sen muutoksista. Kyseinen väite on kuitenkin ristiriidassa potilaan itsemääräämisoikeudesta säädetyn suomalaisen lain kuudennen pykälän kanssa, joka määrää, että potilasta on hoidettava yhteisymmärryksessä hänen kanssaan. Potilaalla on lain mukaan oikeus kieltäytyä tietystä hoidosta tai hoitotoimenpiteestä, minkä jälkeen häntä on mahdollisuuksien mukaan hoidettava yhteisymmärryksessä hänen kanssaan muulla lääketieteellisesti hyväksyttävällä tavalla. Jos täysi-ikäinen potilas ei pysty päättämään hoidostaan mielenterveyden häiriön vuoksi, ennen hoitopäätöstä on pyrittävä selvittämään potilaan lailliselta edustajalta, lähiomaiselta tai muulta läheiseltä, millainen hoito vastaisi parhaiten potilaan tahtoa. Potilaan itsemääräämisoikeudesta voidaan poiketa ainoastaan sen osalta, että hänet voidaan määrätä tahdosta riippumattomaan psykiatriseen sairaalahoitoon. Tällainen määräys on mahdollinen vain, jos mitkään muut mielenterveyspalvelut eivät sovellu potilaan käytettäviksi tai ovat riittämättömiä, ja jos potilas on lisäksi mielisairautensa vuoksi hoidon tarpeessa siten, että hoitoon toimittamatta jättäminen olennaisesti pahentaisi hänen mielisairauttaan tai vakavasti vaarantaisi hänen terveyttään tai turvallisuuttaan taikka muiden henkilöiden terveyttä tai turvallisuutta. Tahdosta riippumaton sairaalahoito ei kuitenkaan poista potilaiden oikeutta kieltäytyä yksittäisistä hoidoista tai hoitotoimenpiteistä.

Myös Yhdysvalloissa vaaditaan lain mukaan psykiatriselta potilaalta saatu suostumus, jotta potilaalle voitaisiin antaa hänelle ehdotettua hoitoa. Poikkeuksen tästä muodostavat ainoastaan tilanteet, jossa potilas on mielenterveyden häiriön vuoksi kykenemätön antamaan suostumusta. Psykiatrit ovat lisäksi velvoitettuja antamaan potilailleen riittävästi tietoa heille tarjotun hoidon todennäköisistä vaikutuksista ennen hoidon aloittamista. Jos potilas alkaa nauttia jotain psyykenlääkettä, lääkärin on selvitettävä kolmen kuukauden kuluttua uudestaan, haluaako potilas vielä jatkaa kyseistä lääkitystä.

Vuonna 2016 perustetun Mad In Finland - Tarpeenmukainen hoito ry:n tavoitteena on, että kaikille psyykkisiin pulmiin apua hakeville tarjottaisiin Suomessakin mahdollisuutta valita lääkkeiden sijaan tehokas ja näyttöön perustuva lääkkeetön hoitotapa. Toisena tavoitteena on, että potilaille tarjottaisiin tasapuolista tietoa eri hoitovaihtoehtojen hyödyistä ja haitoista. Yhdistys on perustanut lisäksi lääkevieroituksen tukiryhmiä, koska sen piirissä on huomattu, ettei terveydenhuollossa tarjota useinkaan lääkevieroitukseen liittyvää tietoa ja tukea..

Parhaat länsimaiset hoitotulokset skitsofrenian ja psykoosien hoidossa on saavutettu jo vuosikymmenten ajan Torniossa sijaitsevan Keroputaan sairaalan tarjoamalla hoidolla, jossa potilaille ei aloiteta pitkäkestoista psykoosilääkitystä. Keroputaalla käytössä oleva avoimen dialogin hoitomalli on tunnetumpi maailmalla kuin Suomessa.

Suomessa Fimea on antanut muistutuksen ainakin ketiapiinin määräämisestä ja ilmoittanut että kyseistä lääkettä saavan potilaan vointia, mm. painoa ja veren rasva- ja sokeriarvoja on seurattava mahdollisten vakavien haittojen varalta.

Teho psykoosisairauksien hoidossa

Neuroleptien vaikutus perustuu muutoksiin aivojen välittäjäaineissa, ja niillä on antipsykoottista vaikutusta etenkin ensimmäisen psykoosin aikana. Pitkäkestoisissa seurantatutkimuksissa on kuitenkin havaittu, että lumelääkkeillä hoidetuilla potilailla esiintyy vähemmän psykoosioireita kuin neurolepteillä hoidetuilla.

Ensimmäinen psykoosilääkkeiden pitkäaikaiskäytön vaikutuksia selvittänyt satunnaistettu kliininen tutkimus julkaistiin vasta vuonna 2013. Tuloksena oli, että lääkityksen vähentäminen tai lopetus ensipsykoosin jälkeen on pitkällä aikavälillä parempi hoitomuoto kuin normaalivahvuisen ylläpitolääkityksen käyttö.. Vähentämis-/lopettamisryhmään arvotuista neljänkymmenen prosentin toimintakyky parani niin paljon, että he pystyivät elämään itsenäistä elämää tehden palkkatyötä tai suorittaen opintoja ja kykenivät lisäksi ylläpitämään sosiaalisia suhteita kun vain 18 prosenttia ylläpitohoitoryhmään arvotuista saavutti saman tuloksen. Vähentämis-/lopettamisryhmäläisillä oli aluksi yhtä paljon toimintakyvyn alenemaa ja enemmän psykoosioireita kuin ylläpitoryhmäläisillä. Tilanne muuttui tutkimuksen jatkuessa kuitenkin siten, että vähentämisryhmäläisten toimintakyky parani ja psykoosioireissa havaittu ryhmien välinen ero hävisi kolmannen tutkimusvuoden lopussa. Suomessakin vuonna 2016 julkaistussa väitöstutkimuksessa havaittiin, että psykoosi ei uusiudu pitkällä aikavälillä muita useammin niillä potilailla, jotka eivät käytä antipsykoottista lääkitystä. Heidän toimintakykynsä oli kuitenkin parempi ja harmaan aivoaineen määrä suurempi..

Myös vuonna 2021 julkaistun yhdysvaltalaisen 20 vuotta kestäneen seurantatutkimuksen mukaan todennäköisyys parantua psykoosisairauksista niillä, jotka lopettavat antipsykoottisen lääkehoidon kahden vuoden kuluessa diagnoosin saamisesta on lähes kuusinkertainen, kun otetaan huomioon muut psykoosisairauksien ennusteeseen vaikuttavat riskitekijät. Saman suuntaisia tutkimustuloksia on saatu monissa muissakin naturalistisissa pitkäaikaistutkimuksissa. Esimerkiksi vuonna 2007 julkaistussa 15 vuotta kestäneessä ja vuonna 2013 julkaistuissa 7 vuotta kestäneessä seurantatutkimuksessa havaittiin, että lääkkeittä olleilla potilailla oli ensimmäisen kahden vuoden ajan paljon enemmän psykoosin oireita, mutta he voivat paremmin pitkän aikavälin seurannassa ja heillä oli pidempiä remissiokausia kuin antipsykootteja käyttäneillä.

Suomalainen psykiatrian professori Jari Tiihonen on kuitenkin esittänyt, että monien hoitorekisteritietojen vertailuun perustuvien tutkimusten mukaan skitsofreniapotilaiden psykoosilääkkeiden pitkäaikaiskäyttö parantaisi potilaan ennustetta. Lääkkeettömistä skitsofreniapotilaista pärjäsi hyvin hänen arvionsa mukaan noin 20 prosenttia, mutta loput lääkityksensä lopettaneet joutuivat toistuvasti sairaalahoitoon, jossa heidät pantiin aloittamaan lääkitys uudelleen. Näiden potilaiden ennuste on Tiihosen mukaan heikompi kuin niiden, jotka välttävät lääkityksen kanssa jojoilun, koska eivät keskeytä heille aloitettua lääkitystä.^lähde? Tiihosen johtamaa kuolleisuustutkimusta on kritisoitu muun muassa sairaalassa tapahtuneiden kuolintapausten kirjaamatta jättämisestä, mikä jätti 64 prosenttia kuolemantapauksista tutkimusaineiston ulkopuolelle. Muita kritiikin aiheita ovat olleet tutkimukseen liittyvän datan puutteellinen raportointi ja muiden vaikuttavien muuttujien huono kontrollointi.

Sairaalaan ja uudelleen lääkityksi joutumista voidaan selittää sekä sairaudella että lääkärin hoitovalinnoilla. Yhdysvaltain kansallisessa mielenterveysinstituutissa (NIMH) 1960-luvun lopussa ja 1970-luvulla tehtyjen tutkimusten mukaan psykoosilääkkeen lopettaneiden yhä uudestaan sairaalaan joutumiset selittyisivät sillä, että lääkehoito aloitettiin sairaalassa aina vain uudelleen, mikä johti myöhemmin yhä uusiin sairaalajaksoihin. Oireet vähenivät tutkimuksissa aluksi huomattavasti enemmän lääkettä käyttävillä, mutta sairaus uusiutui vuoden sisällä todennäköisemmin lääkettä käyttäneillä kuin plaseboa saaneilla.

Myöhemmissä vieroituskokeissa todettiin sairauden uusiutumisen riskin olevan lääkettä lopetettaessa sitä suurempi, mitä suufrempaa annosta hoidossa oli käytetty. Tämä saattaa selittyä sillä, että suurimpia lääkeannoksia käytetään niillä potilailla, joilla on ollut paljon sairaalaan joutumisia esimerkiksi sen vuoksi, että sairaalassa nostetaan potilaan lääkeannosta. Suomalaisessa avoimen dialogin hoitomuodossa 1990-luvulla lääkkeitä käytettiin valikoivasti, jolloin 67 % psykoosin sairastaneista potilaista pärjäsi koko viiden vuoden tarkkailuajan lääkkeettömästi ja vain 20 % tarvitsi pysyvän lääkityksen. 33 % potilaista käytti lääkkeitä välillä. Tauti eteni harvemmalla skitsofreniaksi asti, minkä vuoksi skitsofrenian esiintyvyys alueella laski.

Vuonna 2020 julkaistussa tieteellisessä tutkimuskatsauksessa todettiin, että lääkkeettömyyden kriteerit ja lääkkeettömiksi potilaiksi määriteltyjen potilaiden koostumus vaihtelevat huomattavasti eri tutkimuksissa. Joissakin tutkimuksissa lääkekäytön yhteyttä esimerkiksi kuolleisuuteen ja sairaalahoitoon joutumiseen tutkitaan pitkällä aikavälillä ja hoidon alusta lähtien. Toisissa tutkimuksissa lääkkeettömyydellä tarkoitetaan esimerkiksi kuukauden mittaista ajanjaksoa, jolloin potilas ei pääse hakemaan lääkkeitä apteekista esimerkiksi itsemurhayrityksen takia. Vuonna 2009 julkaistussa skitsofreenikoiden kuolleisuutta käsittelevässä rekisteripohjaisessa tutkimuksessa lääkkeettömiksi luokitellut potilaat olivat lisäksi keskimäärin vanhempia kuin lääkityt ilman, että sitä olisi tuotu tutkimusraportissa esiin. Tutkimuksissa ei kerrota usein myöskään suhteellisten riskien laskentaperusteita eikä sitä, miten selviytymisharhaan liittyviä vinoumia kontrolloitiin. Tämä vaikeuttaa tutkimuksen tulosten arviointia. Myös esimerkiksi mittausmenetelmän tai referenssiluokan valinta vaikuttaa suhteellisia riskejä koskeviin tuloksiin. Esimerkiksi edellä mainitussa vuonna 2009 julkaistussa tutkimuksessa alhaisin kuolleisuus oli niillä, jotka olivat ehtineet käyttää neuroleptejä vain 0-6 kuukautta. Tuloksissa heitä ei kuitenkaan tarkasteltu itsenäisenä ryhmänä, vaan vertailuluokka muodostettiinkin 0,6 kk-1 vuotta käyttäneistä, vaikka 6-12 kuukautta käyttäneillä oli kaikkein korkein kuolleisuus. Referenssiluokkaa muuttamalla olisi saatu siten päinvastainen tulos, jonka mukaan neuroleptien käyttö lisää kuolleisuutta.

Vuonna 2018 julkaistun Hongkongissa tehdyn satunnaistetun interventiotutkimuksen mukaan varhainen psykoosilääkevieroitus oli yhteydessä heikompaan ennusteeseen pitkällä aikavälillä non-affektiivista psykoosia sairastavilla. Vähintään vuoden ennen tutkimuksen alkua neuroleptilääkitystä käyttäneet potilaat arvottiin kahteen ryhmään, josta toisen ryhmän lääkitystä jatkettiin normaalisti kun taas toisen ryhmän lääkitys lopetettiin vuodeksi, mistä aiheutui paljon vieroitusoireita. Vieroitusoireryhmä nimettiin sen jälkeen "plaseboryhmäksi". Vieroitusoireista kärsineiden ryhmässä esiintyi paljon enemmän uusia psykooseja kuin lääkitystä vanhaan tapaan jatkavien ryhmässä, minkä seurauksena kaikki ryhmän jäsenet palasivat entistä vahvemmalle lääkitykselle tutkimuksen interventiovaiheen jälkeen. Molempien ryhmien jäsenet nauttivat psykoosilääkettä keskimäärin yhtä pitkään tutkimuksen interventiovaihetta seuranneiden yhdeksän vuoden aikana, mutta intervention plaseboryhmään kuuluneet söivät lääkkeitä keskimäärin 246 mg/päivässä eli enemmän kuin lääkeryhmään kuuluneet, joiden keskimääräinen annos oli vain 209 mg. Tutkijoiden tulkintana oli kuitenkin se, että varhaisessa vaiheessa tapahtunut psykoosin uusiminen lisäsi äkillisen vieroituksen ja sitä seuranneen annoksen noston sijaan itsemurhariskiä ja pitkäkestoisten psykoottisten harhojen todennäköisyyttä tutkimusjakson lopussa. Monet tutkijat perustelevat neuroleptien pitkäaikaiskäyttöä sillä, että neurolepteista vieroittautuminen kasvattaa riskiä sairastua uudelleen psykoosiin, vaikka kyseinen riski johtuu lääkeriippuvuuden kehittymisen aikaansaamista vieroitusoireista.

On myös esitetty, että pitkäaikaisen psykoosilääkehoidon yhteys skitsofreenikoiden hyvään ennusteeseen joissakin tutkimuksissa selittyisi suurelta osin metodologisista puutteista kuten siitä, että tutkimuksissa ei kontrolloida riittävän hyvin muita muuttujia, kuten tutkittujen välisiä eroja sairauden kestossa. Vuonna 2020 julkaisussa 19 vuotta kestäneessä tutkimuksessa havaittiinkin, että muiden tekijöiden vakioiminen käänsi tuloksen päinvastaiseksi, eli osoitti, että neuroleptejä pidempään syöneillä oli suurempi itsemurhariski ja suurempi riski joutua sairaalahoitoon.

Monissa tutkimuksissa on havaittu, että lääkkeiden lopettaneiden psykoosinuusimisriski laskee ajan kuluessa. Syyksi epäillään sairauden luonnollista kulkua sekä osin sitä, että psykoosin uusiminen johtuu usein lääkityksen liian äkillisen lopettamisen aiheuttamista psykoottisista vieroitusoireista. Vuoden 2018 Hongkongilaistutkimuksessa ei voitu havaita lääkkeiden lopettamisen aikaansaamaa sairauden lievittymistä, koska kaikki vieroitusryhmään kuuluneet aloittivat lääkityksen uudestaan interventiovaiheen jälkeen.

Psykoosilääkkeen vieroitusoireiden erottaminen psykoosista on vaikeaa, ja tutkimuksista on saatu viitteitä siitä, että neuroleptilääkityksen lopettaminen voi aiheuttaa psykoosin myös sellaisille potilaille, joilla ei ole esiintynyt aiemmin psykoottisuutta. Vieroitusoireet voivatkin hankaloittaa psykoosilääkkeiden tehon arviointia etenkin siksi, että tutkimuksissa käytetään aivan liian lyhyitä vieroitusaikoja. Esimerkiksi vuonna 2019 julkaistun tutkimuksen mukaan 58 % :ssa antipsykoottista lääkehoitoa käsittelevissä satunnaistetuissa kokeissa tutkitut koehenkilöt vieroitettiin edelliseltä lääkitykseltä alle kahdessa viikossa. Vieroitusoireiden on havaittu vaikuttaneen psykoosin ja muiden psykiatristen oireiden ilmaantumiseen 69 ja 78 prosentissa tutkimuksista.

YK:n alainen Maailman terveysjärjestö WHO toteutti vuosina 1969-1973 seurantatutkimuksen skitsofreenikkojen hoidosta länsimaissa ja kehitysmaissa, joissa antipsykoottien käyttö oli hyvin harvinaista. Kehitysmaiden potilailla oli siitä huolimatta vähemmän oireita viiden vuoden seuranta-ajan päättyessä. Tutkimus uusittiin vuonna 1978, jolloin selvisi, että enemmistö niistä potilaista , jotka eivät saaneet säännöllistä lääkehoitoa sairauden varhaisvaiheessa toipui ja pärjäsi hyvin 15 vuotta myöhemmin.

Laajahkojen satunnaistettuja kaksoissokkokokeita käsittelevien meta-analyysin mukaan uuden ja vanhan sukupolven antipsykoottien NNT (numer needed to treat) on esimerkiksi non-affektiivisten psykoosien hoidossa arviolta keskimäärin 5–8. mikä merkitsee sitä, että pitää hoitaa viidestä kahdeksaan potilasta, jotta yksi saa lisähyötyä lääkityksestä. Riittävän hoitovasteen määritelmästä ei ole tutkijoiden kesken yksimielisyyttä, mutta yleensä minimaalisena vasteena PANSS-asteikolla pidetään 20 prosenttia oireita mittaavien pisteiden laskua lähtötasosta. Esimerkiksi laajan vuonna 2017 julkaistun 60 vuoden ajanjakson aikana tehtyjä plasebokontrolloituja kaksoissokkotutkimuksia käsittelevän meta-analyysin mukaan tämän minimaalisen vasteen saavutti 30 % potilaista plasebolla ja 51 % lääkityksellä olevista. Hyvän vasteen saavutti 23 % lääkitykselle satunnaistetuista ja 14 % plasebolle. Plasebon ja lääkkeen välinen keskimääräinen ero on uusimpien tutkimusten mukaan keskimäärin 6 pistettä. PANSS-asteikolla kliinisen merkitsevyyden raja-arvona pidetään 15 pisteen eroa lääkkeen ja plasebon välillä. Tutkimukset kestävät keskimäärin kuusi viikkoa, ja niihin valikoidaan epäedustava otos potilaita, jotka reagoivat poikkeavan hyvin antipsykoottisiin lääkkeisiin. Arviolta ne edustavatkin noin 10 % skitsofreniapotilaista.

Vuonna 2011 julkaistun systemaattisen tutkimuskatsauksen mukaan uuden ja vanhan sukupolven lääkkeet eivät keskimäärin eronneet toisistaan juurikaan kliinisen vasteen osalta: neuroleptit laskivat skitsofreniaan liitettyjä oireita keskimäärin 25,93 % lähtötasosta PANSS-asteikolla mitattuna. CGI-C (Clinical Global Impression Scale change) mitattuna niiden keskimääräinen muutos oireissa oli -0,9 pistettä, eli hieman alle kliinisen merkitsevyyden (-1) rajan. Vasteen suuruus vaihteli yksittäisten lääkkeiden välillä enemmän kuin epätyypillisten ja tyypillisten neuroleptien välillä. Tutkimuskatsauksessa todetaan, että vaikka tutkimuksissa toistuvasti löydetään antipsykoottien vähentävän skitsofreniaan liitettyjä oireita, niiden kliininen merkitsevyys eli havaittavissa oleva hyöty näyttää olevan rajallinen. Tutkijat tuovat esille, että satunnaistetuista kliinisissä kokeissa käytetyt koehenkilöt eivät ole edustava otos skitsofreniapotilaista. Joissakin naturalistisissa tutkimuksissa akuutista psykoosista kärsivät potilaat näyttävät hyötyvän enemmän lääkityksestä PANSS-asteikolla mitattuna lyhyellä aikavälillä. Naturalistisissa tutkimuksissa on kuitenkin vaikea erottaa muiden hoidollisten elementtien vaikutusta hoidon tehoon. Toisaalta on tutkijoiden mukaan myös mahdollista, että antipsykoottisten lääkkeiden kliininen merkitsevyys on rajallinen ainakin niillä mittaustavoilla, joita yleensä skitsofreniaspektrin häiriöiden oireiden mittaamisessa käytetään.

Lääkeyhtiöt ja tutkijat pitävätkin ongelmallisena suurta ja viime vuosikymmenien aikana kasvanutta plasebovastetta erityisesti skitsofrenian ja muiden psykiatristen sairauksien hoitoon käytettävien lääkkeiden osalta. Meta-analyysien mukaan kaikki parantunut vaste skitsofrenian hoitoon liittyvissä lääkekokeissa viime vuosikymmenien aikana onkin johtunut plasebosta, kun lääkkeen varsinainen vaste on joko pysynyt samana tai laskenut. Esimerkiksi vuonna 2020 julkaistussa tutkimuksessa arvioitiin, kuinka paljon positiivisten odotusten vähentäminen ennen kokeen alkua plaseboryhmällä vaikutti plasebovasteen suuruuteen. Tutkimuksen mukaan positiivisten odotusten vähentämiseen painottuva psykoedukaatio ennen kokeen alkua vaikutti merkittävästi vasteen suuruuteen. Tutkimuksessa ehdotetaankin psykoedukatiivista menetelmää yhtenä välineenä vähentää tulevaisuudessa plasebovasteen osuutta psykiatristen sairauksien hoitoon liittyvien lääkkeiden kehityksessä. Koska lääkekehitys on kallista, nähdäänkin plasebovasteen laskeminen esimerkiksi psykoedukaation avulla varteen otettavana menetelmänä lääkekokeiden onnistumisprosentin parantamisessa. Myös muita tekijöitä, joilla tutkimusdataa voidaan manipuloida näyttämään paremmalta ja täten lisäämään lääkekokeiden onnistumisprosenttia, on pyritty myös löytämään. Erään meta-analyysin mukaan kohonneeseen plasebovasteeseen yhdistyy koehenkilöiden nuori ikä, korkeat lähtöpisteet oireita mittaavilla asteikoilla ja lyhyt sairastavuus. Esimerkiksi kokeen lyhyt kesto, nuori ikä ja lyhyt sairastavuus johtunee siihen, että vähän hoidetuilla potilailla on suurempia odotuksia hoidosta, kuin kroonisesta skitsofreniasta kärsivillä ja mitä pidempään koe kestää, sitä todennäköisemmin esimerkiksi sokkoutus purkautuu. Tutkijat suosittelevatkin, että singaalidetektion parantamiseksi pitäisi panostaa mahdollisimman pienillä lähtöpisteillä olevien, pitkään sairastaneiden koehenkilöiden valikointiin ja huomion kiinnittämiseen kokeen pituuteen, jotta liian korkea plasebovaste eli näyttö siitä että uskomuksilla lääkkeen tehoon saadaan sama lähes vaste kuin lääkkeellä itsessään, ei häiritsisi lääkkeiden markkinoille pääsyä. Toisaalta on huomattava, että suuri suhteessa suuri plasebovaste lääkkeeseen verrattuna havaitaan meta-analyyseissa myös kroonisesta skitsofreniasta kärsivillä, keski-iältään 37,5-vuotiailla koehenkilöillä. Erään meta-analyysin mukaan uusimmissa tutkimuksissa kroonista skitsofreniaa kärsivillä plasebon ja lääkkeen välinen ero oli PANSS-asteikolla mitattuna noin 10 pistettä, eli alle 15 pisteen kliinisen merkitsevyyden raja-arvon. Tutkijoiden mukaan on myös todennäköistä, että kohonnutta plasebovastetta selittää myös sokkoutuksen parantuminen viime vuosikymmenien aikana. Muissa kuin kaksoissokkoutetuissa kokeissa lääkkeen vaste on huomattavasti suurempi johtuen juuri sokkoutuksen puuttumisesta tai siitä, että vertailtaessa kahta eri aktiivista lääkitystä koehenkilöt tietävät saavansa lääkettä.

Vaikka neuroleptien vaikutus psykoosioireisiin on lyhytkestoisten plasebokontrolloitujen koeasetelmien perusteella tilastollisesti merkitsevä joskin keskimäärin kliinisesti merkityksetön, hankaloittaa tutkimusasetelmiin systemaattisesti vaikuttavat tekijät tulosten arviointia. Esimerkiksi vuonna 2019 julkaistu tutkimuskatsaus ei löytänyt yhtään luotettavaa plasebokontrolloitua tutkimusta potilailla, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet neuroleptilääkitystä. Kaikki hoitosuositusten pohjaksi valitut satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset on tehty potilailla, jotka ovat käyttäneet jotakin neuroleptilääkitystä ennen tutkimuksen alkua. Esimerkiksi tutkimusnäyttö neuroleptien psykoosin uusiutumista estävinä lääkkeinä pohjautuu tutkimuksiin, joista jopa 58 %:ssa potilaista vieroitetaan alle kahdessa viikossa edelliseltä neuroleptiltä. Esimerkiksi skitsofrenian käypä hoito -suosituksessa korostetaan, että neuroleptilääkitykseltä vieroittaminen pitäisi tehdä hitaasti kahden vuoden oireettoman jakson jälkeen kuukausien kuluessa. On olemassa tutkimusnäyttöä siitä, että vieroitusoireet vaikeuttavat tulosten tulkintaa suurimmassa osassa kliinisistä kokeista, oli kyse sitten plasebokontrolloiduista tutkimuksista tai psykoosin uusiutumista mittaavista koeasetelmista. Esimerkiksi vuonna 2012 julkaistussa meta-analyysissa neuroleptien teho psykoosin uusiutumisen ehkäisemisessä osoittautui lyhytaikaiseksi: kolmen vuoden päästä lääkityksellä olevien ja niistä vieroitettujen potilaiden välillä ei käytännössä ollut eroa psykoosin uusiutumisen todennäköisyydessä. Suurempi osa lääkityksellä olevista kuitenkin lihoi, kärsi liikehäiriöistä ja sedaatiosta. Lisäksi on otettava huomioon, että sokkoutus purkautuu suurimmassa osassa kokeista enemmän tai vähemmän, koska antipsykootit aiheuttavat voimakkaita sivuoireita, mikä on omiaan lisäämään antipsykoottien lumevaikutusta. Sokkoutuksen purkautumista ei kuitenkin tutkita systemaattisesti kaksoissokkoutetuissa kokeissa, eikä sen vaikutuksia tuloksiin arvioida. Psykoosisairauksien hoidossa ja tutkimuksessa käytettävät menetelmät ovat äärimmäisen herkkiä subjektiivisille tulkinnoille.

Psykoosilääkkeen vieroitusoireiden erottaminen psykoosista on myös vaikeaa, ja tutkimuksista on saatu viitteitä siitä, että neuroleptilääkityksen lopettaminen voi aiheuttaa psykoosin myös sellaisille potilaille, joilla ei ole esiintynyt aiemmin psykoottisuutta. Joidenkin tutkimusten mukaan vieroitusoireet voivatkin hankaloittaa lääkehoidon tutkimusnäytön arviointia muun muassa psykoosisairauksien hoidossa etenkin, koska tutkimuksissa ei kiinnitetä riittävästi huomiota vieroitukseen käytetyn ajan kestoon. Esimerkiksi vuonna 2019 julkaistun tutkimuksen mukaan 58 % :ssa antipsykoottista lääkehoitoa käsittelevissä satunnaistetuissa kokeissa tutkitut koehenkilöt vieroitettiin alle kahdessa viikossa edelliseltä lääkitykseltä. Pitkän ja lyhyen aikavälin tutkimuksista vieroitusoireiden nähtiin vaikuttaneen psykiatristen oireiden kuten psykoosin ilmaantumiseen koehenkilöillä 69,2 % ja 77,8 % tutkituista kokeista. Vieroitusoireet vaikeuttavat tulosten tulkintaa etenkin relapsitutkimuksissa. Tämä liittyy osin myös siihen, miten tutkimuksissa määritellään relapsi. Vuonna 2020 julkaistun tutkimuskatsauksen mukaan 81 relapsikokeessa oli kaikkiaan 54 eri määritelmää skitsofrenian relapsille, ja näistä vain 7 täytti kliinisesti merkitsevän relapsin eli toimintakykyä selkeästi laskevan psykoottisen oireilun kriteerit. Relapsi määriteltiin esimerkiksi absoluuttisena tai suhteellisena muutoksena PANSS-asteikolla. Yhteensä 12,2 % kokeista edellytettiin relapsin kriteerinä pisteiden nousua vähintään yhdellä psykoosioireella. Vain kolmessa 81 kokeessa edellytettiin psykoosioireiden kohoamisen lisäksi merkittävää toimintakyvyn laskua. Lisäksi relapsitutkimuksissa käytettyjen menetelmien ongelma on siinä, että voidakseen täyttää relapsin kriteerit pitää olla kykenevä vastaamaan ja keskittymään esitettyihin kysymyksiin. Selkeästi psykoosissa oleva eli kliinisesti merkitsevästä relapsista kärsivää potilasta ei usein voidakaan tällaisten menetelmien avulla arvioida. Monissa tutkimuksissa tuodaankin esille, että relapsin määritelmät eivät viittaa varsinaiseen relapsiin, vaan psykoosin ennakko-oireisiin. Tutkimusten mukaan kohtuullisen lievät muutaman päivän kestävät muutokset potilaiden oireistossa eivät luotettavasti useimmiten ennusta tulevaa psykoosia. Tutkijoiden mukaan onkin ongelmallista, että relapsia tutkivat kokeet eivät tosiasiallisesti mittaa relapsia vaan lieviä, yleensä ohimeneviä muutoksia ihmisen psyykkisessä oireilussa. Tällaisia lieviä muutoksia esimerkiksi unen laadussa ja ahdistusoireissa voivat aiheuttaa paitsi vieroitusoireet, myös sokkoutuksen purkautumiseen liittyvät tulkintavääristymät.

Antipsykoottien määräämistä perustellaan sillä, että levoton potilas voidaan rauhoittaa niiden avulla helpommin ja nopeammin kuin vaihtoehtoisilla menetelmillä. Potilaat itse vastustavat usein lääkitystä niiden aiheuttamien haittojen takia, jolloin heihin saatetaan käyttää tahdonvastaista pakkolääkitystä, vaikka lääkäreiden pitäisi tarjota lain mukaan myös lääkkeetöntä hoitoa. Ihmisoikeusnäkökulmat nousevatkin erityisen vahvasti esille tämän lääkeryhmän riskien ja hoidollisten vaikutusten arvioinnissa, koska niillä hoidetaan erityisen heikossa asemassa olevia ihmisryhmiä, joiden perusoikeuksia kuten fyysistä ja psyykkistä koskemattomuutta on mahdollista rajoittaa monin tavoin lääketieteellisen harkinnan pohjalta. Esimerkiksi vuonna 2018 Norjassa oikeusasiamies antoi eräässä pakkohoitoa koskevassa tapauksessa ratkaisun, jonka mukaan pakkohoito antipsykoottisella lääkkeellä on vastoin Norjan lakia. Norjan lain mukaan pakkolääkitys on perusteltua silloin, jos hoito merkittävästi parantaa potilaan tilaa. Oikeusasiamies viittasi ratkaisussaan tieteelliseen näyttöön, jonka mukaan antipsykoottisen lääkityksen ei voida katsoa parantavan potilaan tilaa riittävän suurella todennäköisyydellä, jotta pakkolääkitys olisi perusteltua. Samanlaiseen johtopäätökseen on päädytty muun muassa Alaskan korkeimman oikeuden ratkaisussa vuonna 2003. YK:n vammaisten oikeuksia koskeva sopimus on lisäksi kieltänyt tahdonvastaisen lääkityksen, ja joidenkin näkemysten mukaan suurin osa sopimuksen ratifioineista maista rikkookin kyseistä sopimusta tässä suhteessa. Esimerkiksi Yhdistyneiden Kansakuntien erityislähettilään Juan E. Mendezin mukaan psykiatrinen lääkehoitoon tai muuhun vakavasti ja/tai peruuttamattomasti henkilön kehoon kajoava pakkohoito täyttää YK:n kidutuksen ja muun julman, epäinhimillisen tai halventavan kohtelun tai rangaistuksen vastaisen yleissopimuksen (1984) määritelmän kidutuksesta. Psykiatrisessa hoidossa hänen mukaansa toistuvasti sivuutetaan potilaan oikeudet tietoon perustuvaan suostumukseen sekä oikeudet fyysiseen ja psyykkiseen koskemattomuuteen, eikä sitä voi perustella lääketieteellisellä välttämättömyydellä tai potilaan vialla tai vammalla.

Haittavaikutukset ja riskit

Eri lääkkeiden haittavaikutusprofiilit ovat erilaisia ja yksilölliset erot saada sivuvaikutuksia ovat suuria. Vuonna 2020 toteutetun laajan kyselytutkimuksen mukaan kaksi kolmesta antipsykoottien käyttäjästä kokee niiden aiheuttavan enemmän haittaa kuin hyötyä.

Kansainvälinen tutkintakomissio suositteli vuonna 2014, että korkea-annoksisella psykoosilääkityksellä olevia potilaita hoitavat opettelisivat tunnistamaan kyseisten lääkkeiden haittavaikutukset sekä olemaan tietoisia siitä, että potilaan fyysisen kunnon heikkeneminen saattaa olla merkki lääkityksen vakavasta tai jopa hengenvaarallisesta haittavaikutuksesta.

Jos potilas sairastuu muihin sairauksiin tai jos potilas täyttää 60 vuotta, hänen elimistönsä ei ehkä kestä enää samoja määriä antipsykoottia kuin aiemmin, jolloin haittavaikutukset ja esimerkiksi kaatumisriski lisääntyvät. Vanhukset ovat erityisen alttiita tardiiville dyskinesialle ja muille motorisille häiriöille, jotka lisäävät esimerkiksi kaatumisriskiä. Myös aivohalvauksen riksi kasvaa. Vanhat naiset saavat kaksi kertaa vanhoja miehiä useammin haittavaikutuksia antipsykooteista.

Psykoosilääkkeiden käyttö lisää merkittävästi vanhusten kaatumisia. Neuroleptien on todettu nopeuttavan myös dementian etenemistä. Esimerkiksi psykoosilääkkeitä käyttävien alzheimeria sairastavien dementia etenee lähes kolme kertaa todennäköisemmin kuin muiden.

Psykoosilääkkeet voivat myös aiheuttaa vanhoille ihmisille aivoverenkierron häiriöitä ja aivohalvauksen, minkä vuoksi niiden käyttöä suositellaan vain välttämättömissä tapauksissa. Psykoosilääkkeet kasvattavat myös dementialle altistavia sydänvaivoja.

Antikolinerginen vaikutus

Neuroleptien käytöllä on parasympaattisen hermoston toimintaa vähentävää antikolinergistä vaikutusta, koska ne estävät välittäjäaine asetyylikoliinin toimintaa keskus- ja ääreishermostossa. Antikolinerginen vaikutus johtuu siitä, että asetyylikoliinin sitoutuminen muskariinin vastaanottajamolekyyleihin vähenee. Iäkkäät ihmiset ovat erityisen alttiita muistin ja ajattelun heikkenemiselle, koska keskushermoston muskariinireseptoreiden määrä vähenee iän myötä. Dementiaa sairastavat vanhat naiset kuuluvat suurimpaan riskryhmään.

Neuroleptien antikolinerginen vaikutus saattaa ulottua kaikkialle elimistöön ja siitä saattaa seurata esimerkiksi ummetusta, suun kuivumista ja häiriöitä potilaan verenkierrossa (huimaus, verenpaineen lasku), rauhastoiminnoissa kuten hormonien erityksessä, virtsaelinten toiminnoissa sekä unen ja lämmönsäätelyssä sekä impotenssi ja muut sukupuolitoimintojen häiriöt. Muita antikolinergisiä haittavaikutuksia ovat esimerkiksi väsymys, muistin ja ajatustoimintojen huonontuminen, kiihtyneisyys, sekavuus, näköhäiriöt ja aistiharhat. Toisen polven neurolepteistä mm. risperidonilla on vain vähän antikolinergistä vaikutusta, olantsapiinillä taas paljon. Myös mm. ketiapiinilla ja klotsapiinilla on antikolinergisia haittavaikutuksia.

Tardiivi dementia ja aivojen kutistuminen

Antipsykoottien pitkäaikaiskäyttäjillä esiintyy otsalohkon ja etuaivokuoren aliaktiivisuutta. Antipsykoottien pitkäaikaiskäytön aikaansaamat aivokuvissa havaittavat korkeampien aivoalueiden vauriot johtavat lisäksi usein tardiiviksi dementiaksi kutsuttuihin pitkäaikaisiin tai palautumattomiin älyllisiin tai emotionaalisiin häiriöihin. Kymmenissä tutkimuksissa on havaittu, että antipsykoottien vuosikausia jatkunut pitkäaikaiskäyttö korreloi aivoissa havaittujen vaurioiden ja älyllisten toimintojen heikkenemisen kanssa mutta ei skitsofreniaoireiden vakavuuden kanssa. Vuonna 1979 suoritetussa kliinisessä tutkimuksessa havaittiin, että kaikille tutkimukseen osallistuneille antipsykoottien pitkäaikaiskäyttäjille oli kehittynyt dementia ja noin seitsemällä kymmenestä havaittiin aivokuvissa näkyviä poikkeavuuksia. Ne, joiden aivoista löytyi vakava-asteisempia aivomuutoksia, suoriutuivat muita huonommin oppimista mittaavasta kokeesta.

Vuonna 1979 julkaistun tutkimuksen mukaan yli neljännes antipsykootteja pitkään käyttäneistä skitsofreniapotilaista kärsii kroonisista ja yleistyneistä aivotoiminnan häiriöistä, jotka korreloivat pikemminkin elinikäisen antipsykooteille altistumisen kuin skitsofrenian vaikeusasteen kanssa.

Dementiaan sairastuneille skitsofreenikoille ei anneta yleensä dementiadiagnoosia, minkä vuoksi heitä ei voida myöskään tilastoida. Tardiiville dementialle ei ole omaa diagnoosikoodia ja lääkityksen aiheuttama dementia (engl. medication-induced dementia) on valittu lisäksi dementiadiagnoosin poissulkukriteeriksi. Suomalaisten skitsofreenikkojen on erityisen vaikea saada tardiivin dementian diagnoosia, koska ICD-tautiluokituksen Suomen maaversiosta puuttuu myös diagnoosikoodi F19.97 (psychoactive substance-induced persisting dementia). Esimerkiksi vuonna 2015 julkaistussa tanskalaistutkimuksessa havaittiinkin, että skitsofreenikkojen joukossa oli vain noin kaksi kertaa muuta väestöä enemmän dementiadiagnoosin saaneita.

Lukuisissa tutkimuksissa on havaittu, että 10-40 prosentilla antipsykooteilla hoidetuista skitsofreniapotilaista esiintyy kuvantamistutkimuksissa havaittavia aivovaurioita, joista yleisin on aivoaineen kato. Vaurioiden yleisyys näyttäisi lisääntyvän potilaan iän ja hoidon keston myötä..

Kansainvälisen tutkimusryhmän vuonna 2016 julkaisemassa tutkimuksessa havaittiin, että yli vuoden kestävä psykoosilääkkeiden pitkäaikaiskäyttö kiihdyttää aivojen luontaista kutistumista yli 40 prosentilla. Tutkimukseen osallistuneiden 33-45-vuotiaiden skitsofreniapotilaiden aivot kutistuivat yhdeksän vuoden pituisen tutkimusjakson aikana keskimäärin noin 0,7 prosenttia vuotta kohden, kun verrokkien aivojen vuosittainen pieneneminen oli 0,5 prosenttia. Yli vuoden kestänyt pitkäaikaiskäyttö kutisti aivoja tätäkin nopeammin, sillä edellä mainittu keskiarvo sisälsi myös ne 15 prosenttia potilaista, jotka olivat käyttäneet psykoosilääkkeitä vasta niin vähän aikaa, ettei heillä ehtinyt esiintyä ylimääräistä aivokatoa. Skitsofreniaa sairastavilla esiintyi terveitä enemmän myös lääkityksen pituudesta johtuvaa hajontaa jakauman yläpäässä siten, että aivojen kutistumisvauhti oli osalla moninkertaista terveisiin verrattuna. Skitsofreniapotilaat suoriutuivat kokeen alussa 20 prosenttia verrokkeja huonommin muistia ja muita älyllisiä toimintoja mittaavista testeistä. Testit uusittiin kokeen päättyessä, jolloin skitsofreniaa sairastavat suoriutuivat viisi prosenttia alkuperäistä huonommin, kun verrokeiden keskimääräinen suorituskyky oli heikentynyt vain yhden prosentin. Aivot olivat kutistuneet sitä enemmän mitä pitempään lääkitys oli kestänyt ja mitä suurempi lääkityksen määrä oli ollut. Katovauhti oli nopeimmillaan 1,5 prosenttia vuotta kohden, eikä se selittynyt skitsofreniaoireiden vakavuudella, potilaiden lihavuudella tai ryhmien erilaisella alkoholinkäytöllä. Myös aivoselkäydinnesteen tilavuus oli kasvanut. Sekä vanhan että uuden polven psykoosilääkkeet aiheuttavat aivojen kutistumista.

Suomessa epäiltiin vielä vuonna 2010, että skitsofreenikoiden aivojen kutistuminen johtuisi sairauden taustalla olevista etenevistä aivoprosesseista, vaikka tutkimuksista oli saatu viitteitä siitä, että syy on psykoosilääkkeissä. Myöhemmin myös useiden eläinkokeiden perusteella on saatu vahvistusta hypoteesille, että skitsofreniaan liitetyt aivomuutokset saattavat johtua suurelta osin pitkäaikaisesta altistumisesta psykoosilääkkeille. Toisaalta tiedetään, että myös traumaattisiin tapahtumiin ja mahdollisesti psykoosiin itsessään liittyy stressimekanismeja, jotka vaikuttavat aivojen eri alueiden kuten hippokampuksen ja etuotsalohko volyymiin ja ovat yhteydessä alentuneeseen kognitiiviseen toimintakykyyn, joita esimerkiksi skitsofreniassa kutsutaan kognitiivisiksi puutosoireiksi. Kyseessä on kuitenkin yleinen vakavaan krooniseen stressiin liittyvä neuroadaptaatio, joka ei ilmene vain skitsofreenikoilla, vaan myös esimerkiksi stressaantuneilla koe-eläimillä. Vuonna 2010 julkaistun tutkimuksen mukaan jo yksi annos haloperidolia aiheuttaa hetkellistä aivojen koon pienentymistä muutamassa tunnissa annoksen saannin jälkeen. Kutistumismekanismia ei vielä tiedetä, eikä pidempää seurantaa haittavaikutuksista ollut tehty vielä vuonna 2016. Älyllisen suorituskyvyn laskun on kuitenkin epäilty liittyvän oksidatiiviseen stressiin lisääntymiseen.

Metaboliset muutokset ja lihominen

Antipsykootit vähentävät syljeneritystä, mikä lisää hammasmädän riskiä. Lisäksi monet antipsykootit lisäävät ruokahalua ja vähentävät kylläisyyden tunnetta. Epätyypillisten antipsykoottien käyttö lisää myös sydän- ja verisuonitaudeille altistavan hyperglykemian, dyslipidemian ja muiden metabolisten muutosten riskiä. Vuonna 2013 julkaistussa tutkimuksessa havaittiin, että olantsapiini nostaa merkittävästi terveiden koehenkilöiden aterianjälkeisiä insuliinitasoja ja veren glukagonipitoisuutta. Myös aripipratsoli aiheutti insuliiniresistenssiä.

Noin puolet pitkäaikaisia psykoosilääkkeitä syövistä lihoo, toisin kuin lääkehoitoa saamattomat potilaat, joilla paino pikemminkin laskee kuin nousee. Ylipaino on huomattava terveysriski, joka lisää mm. sydän- ja verisuonisairauksien esiintyvyyttä. Paino voi lähteä nousuun viikoissa hoidon aloittamisen jälkeen ja jatkua joillain lääkkeillä yli vuodenkin tasaantumatta. Sekä vanhan että uuden polven psykoosilääkkeet voivat aiheuttaa painon nousua. Eri lääkkeiden välillä on lihomisen suhteen suuria eroja. Toisen polven lääkkeet aiheuttavat perinteisiä neuroleptejä enemmän painon nousua. Esimerkiksi Klotsapiini ja olantsapiini nostavat painoa muita lääkkeitä enemmän. Tsiprasidoni on arvioitu jokseenkin vaikutuksettomaksi painoon. Lihominen on potilaiden suurimpia syitä kieltäytyä psykoosilääkkeistä.

Neuroleptien pitkäaikaiskäyttö lihottaa myös off -label käytössä eli silloin kun niitä nautitaan pieniä määriä esimerkiksi unettomuuteen.

Seksuaaliterveyden heikkeneminen

Neuroleptit aiheuttavat usein sukupuolitoimintojen häiriöitä kuiten impotenssia.

Kouristelu ja muut lihasten toimintahäiriöt (ekstrapyramidaalioireet)

Psykoosilääkkeet voivat aiheuttaa ekstrapyramidaalioireita eli ei-tahdonlaisen keskushermoston ekstrapyramidaalijärjestelmään liittyviä lihasten toimintahäiriöitä. Ekstrapyramidaalioireet voivat ilmetä ilmenevät kaulan, niskan, silmien ja vartalon lihasten kivuliaina kouristuksina, akatisiana eli pakonomaisena motorisena levottomuutena, lepovapinana, köpöttävänä kävelynä, motoriikan hidastumisena, lihasjäykkyytenä tai kasvojen ilmeettömyytenä.

Neuroleptit saattavat aiheuttaa epileptisiä kouristuskohtauksia myös ei-epileptikoille. Neuroleptien säännöllinen pitkäaikaiskäyttö saattaa aiheuttaa myös niin sanotun pakkoliikeoireyhtymän eli tardiivin dyskinesian, joka ilmenee useimmiten suun ja kielen, joskus myös vartalon lihasten matomaisina pakkoliikkeinä, kasvojen nykimisenä tai vapinana. Tardiivi dyskinesia on sitä yleisempää, mitä pidempään lääkitystä on käytetty. Oireyhtymä korjautuu hyvin hitaasti lääkityksen lopettamisen jälkeen ja jää usein pysyväksi. Tardiivia dyskinesiaa aiheuttaa etenkin perinteisten eli ensimmäisen polven psykoosilääkkeiden säännöllinen pitkäaikaiskäyttö, mutta myös toisen polven eli epätyypillisten psykoosilääkkeiden käyttö.

Ensimmäisen polven psykoosilääkkeet aiheuttavat eniten ektsrpyramidaalioireita, mutta myös toisen polven psykoosilääkkeet aiheuttavat niitä.

Kohonnut kuolleisuusriski

Yhdysvalloissa vuonna 2015 valmistuneen tutkimuksen mukaan 20-64-vuotiaiden skitsofreniapotilaiden kuolleisuus on lähes 4 kertaa tavanomaista suurempaa. Ylikuolleisuus oli suurinta naisten, ei-valkoihoisten ja vanhimpien ikäryhmien kohdalla. Sydänsairauskuolleisuus oli 3,6-kertainen ja keuhkosyöpäkuolleisuus 2,4-kertainen. Keuhkoahtaumatautikuolleisuus oli kymmenkertaista ja influenssa sekä keuhkokuumekuolleisuus seitsenkertaista. Itsemurhakuolleisuus oli puoli promillea, mikä oli huomattavasti vähemmän kuin aiemmissa pienemmän otoksen tutkimuksissa, mutta silti muuta väestöä suurempaa tutkimuksen kaikissa osaryhmissä. Itsemurhien absoluuttinen määrä oli suurin miehillä, ei-valkoisilla ja nuoremmissa ikäryhmissä. Tapaturmaisia ja alkoholi- tai päihdekuolemia oli noin kaksinkertainen määrä itsemurhiin verrattuna. Joka yhdeksännen skitsofreenikon kuolinsyy jäi arvoitukseksi.

Myös vuonna 2007 julkaistussa laajassa metatutkimuksessa havaittiin, että skitsofreniaa sairastavien elinikä on lyhentynyt merkittävästi suhteessa muuhun väestöön aina 1970-luvulta alkaen. Skitsofreniaa sairastavilla esiintyy lähes 2,5-kertainen riski kuolla erilaisiin sairauksiin. Ylikuolleisuutta esiintyy suurimmassa osassa yleisimmistä kuolinsyistä. Syyksi skitsofreniapotilaiden tavallista korkeampaan kuolleisuuteen arveltiin uuden polven antipsykoottien käyttöä, jotka aiheuttavat klassisia neuroleptejä huomattavasti enemmän painonnousua, metabolista oireyhtymää ja diabetesta.

Toisten väestötutkimusten tuloksena on ollut, että neuroleptien pitkäaikaiskäyttö päin vastoin vähentäisi kuolleisuutta. Koska tutkimusten tulokset ovat monella tavoin ristiriidassa muiden pitkäaikaistutkimusten, lääkkeiden tunnettujen fysiologisten vaikutusten ja muiden väestötutkimusten kanssa, näiden tutkimusten tulosten on arveltu johtuvan tutkimusasetelmiin liittyvien taustamuuttujien heikosta kontrolloinnista. Joissakin tutkimuksissa esimerkiksi lääkkeettömän ryhmän taustamuuttujia, kuten ikää tai aikaisempaa lääkkeiden käyttöä ei edes kerrota. Tämän vuoksi on mahdoton arvioida, johtuvatko tulokset tutkimusten metodologisista virheistä.

Vuonna 2020 julkaistussa suomalaistutkimuksessa havaittiin, että pitkäaikaisen neuroleptilääkityksen ja matalamman kuolleisuuden välinen yhteys katosi, kun sairauden kesto ja muut taustamuuttujat vakioitiin. Taustamuuttujien kontrollonti tuotti tulokseksi, että neuroleptien pitkäaikaiskäyttäjillä oli tavallista suurempi kokonais- ja itsemurhakuolleisuus. Ero oli suurimmillaan pitkävaikutteisten injektioiden ja klotsapiinin käyttäjillä. Tulos oli samansuuntainen myös skitsofreniapotilailla. Löydös oli päinvastainen kuin joissakin edeltävissä tutkimuksissa, joissa klotsapiini ja injektiolääkitys olivat olleet yhteydessä matalampaan kuolleisuuteen.

Niin sanottu selviytyjävinouma saattaa selittää suurelta osin monissa tutkimuksissa saadun tuloksen neuroleptien ja erityisesti klotsapiinin itsemurhia ehkäisevästä vaikutuksesta. Klotsapiinin käyttäjiksi valikoituu usein potilaita, joilla on muita alhaisempi kuolleisuusriski. Tämä siitä, että klotsapiinia käytetään siihen liittyvien vakavien ja jopa kuolettavien terveysriskien vuoksi vasta viimesijaisena vaihtoehtona eli vain niille potilaille, jotka eivät reagoi riittävästi vähemmän haitallisiin neurolepteihin. Moni korkean itsemurhariskin potilas on ehtinyt jo tehdä itsemurhan siinä vaiheessa kun muita lääkkeitä on kokeiltu niin paljon, että aletaan harkita siirtymistä klotsapiiniin. Klotsapiinia ei määrätä myöskään somaattisesti sairaimmille potilaille juuri edellä mainittujen terveysriskien vuoksi.

On olemassa näyttöä siitä, että skitsofreenikoiden itsemurhakuolleisuus on kasvanut huomattavasti antipsykoottisen lääkehoidon yleistyessä. Itsemurhariski on usein suurimmillaan vuoden ajan siitä laskettuna, kun potilas pääsee laitoshoidosta ja lopettaa lääkityksen. Lääkkeen lopettamisen ja itsemurhien välinen yhteys tulkitaan usein niin, että kohonnut itsemurhariski johtuisi lääkehoidon itsemurhariskiä vähentävästä vaikutuksesta sen sijaan että se johtuisi neurolepteille tyypillisistä lopetus- tai vieroitusoireista. Kuolleisuutta on mitattu lisäksi usein henkilövuosilla, mikä vaikeuttaa sen hahmottamista, johtuuko lääkkeettömien pienempi henkilövuosien määrä kohonneesta kuolleisuudesta vai ainoastaan heidän vähäisemmästä henkilövuosien määrästä. Esimerkiksi eräässä vuonna 2007 julkaistussa meta-analyysissa havaittiin, että lääkityksellä olevien henkilövuosien määrä oli nelinkertainen, vaikka heistä kuoli suurempi osa kuin lääkkeettömistä. Lääkittyjen suurempi henkilövuosien määrä johtui tässä tapauksessa vain siitä, että heitä seurattiin pidempään. Henkilövuosia käytetään usein mittarina, kun tutkitaan neuroleptien yhteyttä kuolleisuuteen, vaikka se on huono tapa mitata kuolleisuutta ryhmissä, joissa toisessa on tutkitulla ajanjaksolla vähemmän henkilövuosia esimerkiksi hoitokäytäntöjen takia.

Monissa rekisteripohjaisissa tutkimuksissa on myös vakavia laadullisia puutteita aineiston raportoinnissa, minkä takia niiden tuottaman näytön laatua on vaikea arvioida. Osa tutkittavien taustamuuttujista, kuten lääkkeettömien potilaiden keskimääräinen ikä tai lääkkeiden käyttö ennen tutkimuksen alkua, jätetään usein raportoimatta. Esimerkiksi vuonna 2017 julkaistussa tutkimuskatsauksessa todetaan tämän vuoksi, että todellinen yhteys skitsofreniapotilaiden kuolleisuuden ja psykoosilääkityksen välillä jäi tämän vuoksi epäselväksi.

Useissa tutkimuksissa on havaittu, että neuroleptien käyttö on yhteydessä korkeampaan kuolleisuuteen myös muilla potilasryhmillä riippumatta ryhmien diagnooseista tai neuroleptin käyttöaiheesta. Esimerkiksi lukuisissa muistisairauspotilailla tehdyissä tutkimuksissa on havaittu, että psykoosilääkkeiden käyttö lähes kaksinkertaistaa kuolleisuuden. Epätyypillisten ja tyypillisten neuroleptien käyttäjien suhteellista kuolleisuusriskiä verrattiin vuonna 2013 julkaistussa tutkimuksessa sekä lääkkeettömiin psykiatrisen diagoosin omaaviin että terveisiin ja lääkkeettömiin. Neuroleptien käyttäjien suhteellinen kokonaiskuolleisuusriski oli lähes kolminkertainen (2,72) ja riski kuolla sydänperäiseen äkkikuolemaan nelinkertainen suhteessa terveeseen kontrolliryhmään. Neuroleptien käyttäjillä oli yli kaksinkertainen kokonaiskuolleisuusriski suhteessa lääkitsemättömiin psykiatrisen diagnoosin omaaviin ja lähes kuusinkertainen (5,76) riski kuolla sydänperäiseen äkkikuolemaan. Neuroleptien käyttäjien kuolleisuusriski verrattuna psykiatrisen diagnoosin omaaviin lääkitsemättömiin oli erityisen korostunut alle 30-vuotiaiden keskuudessa. Kokonaiskuolleisuusriski oli heillä yli nelinkertainen ja se selittyi erityisesti sydänperäisillä äkkikuolemilla, joiden riski oli 5,87-kertainen. Perinteisten neuroleptien käyttäjien kuolleisuusriski oli jonkin verran suurempi kuin epätyypillisten. Vanhempien ikäluokkien erot kuolleisuudessa olivat tästä huolimatta pienemmät kuin nuorempien. Tutkimuksessa ei kyetty kontrolloimaan kaikkia taustamuuttujia, kuten sairauden vakavuusastetta.

Pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä

Noin 0,5 prosentille psykoosilääkkeen käyttäjistä kehittyy pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä. Se on yleisempi ensimmäisen polven lääkkeiden seurauksena, mutta sitä esiintyy harvinaisempana myös toisen polven lääkkeiden käytössä. Oireyhtymään sairastuneista 12–20 % kuolee. Neuroleptioireyhtymä kehittyy yleensä lääkityksen muutoksen jälkeen nopeasti vuorokauden tai muutaman viikon kuluttua. Yleisimpiä oireita ovat vaikea lihasjäykkyys, vapina, kuume, vireyden heikkeneminen ja autonomisen hermoston toiminnan häiriöt. Neuroleptioireyhtymä vaatii psykoosilääkityksen lopettamista ja kiireellistä sairaalahoitoa.

Lihasten hajoaminen (rabdomyolyysi) ja munuaisvaurio

Antipsykoottien pitkäaikaiskäyttö saattaa johtaa rhabdomyolyysiin eli lihasten hajoamiseen. Rhabdomyolyysi voi johtaa veren myoglobiinipitoisuuden nousuun, joka saattaa vaurioittaa munuaisia jopa kuolettavalla tavalla. Tila diagnosoidaan virtsan myoglobiinipitoisuuden ja veren kreatninikinaasipitoisuuden perusteella.

Diabetes

Psykoosilääkkeet lisäävät todennäköisyyttä sairastua diabetekseen kaiken ikäisillä ihmisillä. Psykoosilääkkeitä käyttävien nuorten riski sairastua aikuistyypin diabetekseen on kolme kertaa suurempi kuin terveiden samanikäisten ja kaksi kertaa suurempi kuin muiden mielenterveysongelmia sairastavien nuorten, joilla ei ole psykoosilääkitystä. Tutkimusajanjaksolla (1,5 vuotta) riski ei ollut käytännössä kovin suuri, mutta pitkän aikavälin riskejä ei ole tutkittu ja ne ovat luultavasti suurempia. Tutkijat suosittavat, että nuorten psykoosilääkitykset pidettäisiin mahdollisimman lyhyinä ja potilaiden diabeteksen riskitekijöitä ja kehittymistä seurattaisiin.

Sydän- ja verisuonisairaudet ja -kuolleisuus

Psykoosilääkkeet lisäävät hieman laskimoveritulppariskiä, sillä ne vaikuttavat verihiutaleiden muodostumiseen ja veren hyytymiseen. Riski on suurempi uusilla käyttäjillä ja epätyypillisten eli toisen sukupolven psykoosilääkkeiden kuten ketiapiinin käyttäjillä. Riski ei vaikuta pysyvältä, vaan katoaa, jos lääkitys lopetetaan.

Antipsykoottien käyttäjillä on lähes kuusinkertainen riski kuolla sydänperäiseen äkkikuolemaan. Psykoosilääkitys kasvattaa lisäksi kolminkertaiseksi riskin kuolla sydänkohtaukseen tai muuhun äkilliseen sydänoireeseen. Psykoosilääkitys nostaa sekä sairastumis-, että menehtymisriskiä. Samanaikainen psykoosi- ja masennuslääkkeiden käyttö nostaa riskin kuolla 18-kertaiseksi, etenkin fentiatsiini-psykoosilääkkeen käyttäjillä. Tehdyssä suomalaistutkimuksessa tutkittavat olivat keskimäärin 66-vuotiaita, joten tuloksia ei voi soveltaa välttämättä sellaisenaan nuorempiin ikäryhmiin.

Yhdysvaltalaistutkimuksen mukaan myös psykoosilääkkeitä käyttävät nuoret (alle 17-vuotiaat) sairastuivat muita useammin sydänoireisiin kuten sydämen rytmihäiriöihin. Heillä oli useammin myös sydänoireille altistavia tekijöitä kuten lihavuutta, diabetesta ja kohonnutta verenpainetta. Ongelmat kasaantuivat useita lääkkeitä samanaikaisesti käyttäville. Tutkimuksen loputtua jopa neljänneksellä nuorista oli vähintään yksi aineenvaihdunnan tai sydämen ja verisuoniston häiriö.

Aivoverenvuotoriski

Muistisairauspotilailla tehdyssä tutkimuksessa on havaittu, että psykoosilääkkeiden käyttö kolminkertaistaa aivoverenkiertohäiriöiden esiintymisen. On mahdollista, että kyseinen riski liittyy myös muihin potilasryhmiin ainakin epätyypillisten antipsykoottien osalta.

Immuunipuolustuksen heikkeneminen

Antipsykootteja syövillä skitsofreenikoilla on muuta väestöä kolme kertaa suurempi riski sairastua infektioon. Vanhan polven antipsykootti klotsapiini heikentää immuunipuolustusta altistaen esimerkiksi keuhkokuumeelle.

Vuonna 2019 julkaistussa hiiritutkimuksessa havaittiin, että risperidoni-antipsykootti kertyy immuunijärjestelmän solujen synnystä ja kehityksestä vastaavaan luuytimeen siten, että lääkkeen pitoisuus luuytimessä on 10–15 prosenttia suurempi kuin veressä. Kun matala-annoksista lääkitystä oli jatkunut viisi päivää, solujen reseptorit olivat salpautuneet niin pahasti, että koe-eläimen immuunijärjestelmä kadotti vastustuskyvyn yli kahdellekymmenelle tartuntataudille. Koe-eläinten immuunisoluista osa kuoli, eivätkä loput kehittyneet normaalisti.

Hiirikokeissa on havaittu myös, että jo lyhyt ja pieniannoksinen risperidon-kuuri häiritsee merkittävästi immuunijärjestelmän tulehdusvastetta. Vain 13 prosenttia tutkituista vastekanavista toimi normaalisti ja kaikki hengityselinjärjestelmän puolustuksesta vastaavat kanavat toimivat epänormaalisti. Vain alle 40 prosenttia mitatuista tulehdussytokiineista toimi normaalisti eivätkä kaikki hiiret kehittäneet myöskään normaalia rokotuksenjälkeistä immuunivastetta.

Tutkijat ovat epäilleet, että antipsykootit lisäävät edellä mainittujen seikkojen vuoksi potilaiden riskiä sairastua esimerkiksi vakavaan koronavirustautiin. Vuonna 2021 julkaistussa espanjalaistutkimuksessa havaittiin kuitenkin, että lähes 90 prosenttia Covid-tartunnan saaneista vakavan mielenterveyshäiriön vuoksi antipsykooteilla hoidetuista jäi täysin oireettomiksi. Tutkittavat olivat injektiolääkityksellä. Mahdolliseksi selitykseksi on tarjottu sitä, että immuunipuolustuksen aiheuttama runsas tulehdussytokiinien tuotanto näyttäisi liittyvän sekä Covidin vakavaan tautimuotoon että koronakuolemiin. Antipsykoottien immuunipuolustusta heikentävä vaikutus toimisi siten Koronan vaikealta tautimuodolta suojaavana tekijänä.

Hengityselinsairaudet

Ketiapiini saattaa aiheuttaa lääkitystä vaativia nenän toimintahäiriöitä.

Alzheimerin tautia sairastavilla psykoosilääkkeiden käyttöön liittyy kolminkertainen riski sairastua keuhkokuumeeseen ja klotsapiini lisää skitsofreniapotilailla sekä riskiä sairastua keuhkokuumeeseen että riskiä kuolla siihen.

Luunmurtumat

Antipsykootit lisäävät luunmurtumien riskiä.

Muita haittoja

Muita sivuvaikutuksia ovat muun muassa: tunteiden latistuminen, motoriset häiriöt, jotka muistuttavat usein Parkinsonin taudin oireita, rauhattomuus, ihottumat, verenkuvamuutokset sekä pahoinvointi ja oksentelu. Neuroleptit saattavat myös aiheuttaa hikoilua ja levottomuutta sekä muuttaa ihmisen persoonallisuutta. Monet psykoosilääkkeet aiheuttavat hyperprolaktinemiaa ja muutoksia steroidihormonien erityksessä.

Tutkimusten valikoiva julkaiseminen

Monet neurolepteja valmistavat yhtiöt ovat johtaneet lääkärikuntaa tietoisesti harhaan julkaisemalla tutkimuksiaan valikoidusti tarkoituksenaan muun muassa salata tietoa neuroleptien aiheuttamista terveysriskeistä.

Toleranssin kehittyminen

Neuroleptien käyttö lisää aivojen dopamiinireseptorien määrää, mikä johtaa aivojen dopaminergisen järjestelmän herkistymisen aiheuttamaan toleranssin kasvuun Neuroleptien pitkäaikaiskäyttö lisää niiden reseptorien määrää, joiden toimintaa ne vaimentavat. Toleranssin kehittyminen merkitsee sitä, että annostelun muutokset on tehtävä hitaasti .

Lääkityksen alasajo ja vieroitusoireet

Lancetissa vuonna 2023 julkaistun tieteellisten tutkimusten yhteenvedon mukaan antipsykoottien käytön lopettaneiden skitsofreenikkojen työllisyys, elämänlaatu ja sosiaalinen toimintakyky on ensimmäisten kahden vuoden aikana sama kuin lääkehoitoa jatkaneiden, mutta sen jälkeen merkittävästi parempi kuin lääkehoitoa jatkaneilla.

Lopputuloksen kannalta on ratkaisevaa, että vieroittautuminen tapahtuu asteittain ja kullekin potilaalle yksilöllisesti sopivalla nopeudella, koska liian nopeasti tapahtuva vieroitus lisää suuresti psykoottisten oireiden paluun tai voimistumisen riskiä. Vieroituksen aikana saattaa ilmaantua jopa uusia psykoosioireita. Muita mahdollisia vieroitusoireita ovat esimerkiksi pahoinvointi, oksentely, ripuli, vatsakipu, huimaus ja vapina sekä päänsärky, hikoilu, kuumat ja kylmät aallot, heikko olo, akatisia eli lääkkeen aiheuttama motorinen levottomuus, pakkoliikkeet, vaikea unettomuus, ärtyisyys, levottomuus, kiihtyneisyys, joskus myös muistin pätkiminen tai aggressiivisuus. Vaikeat vieroitusoireet saattavat johtaa vieroituksen epäonnistumiseen.

Kaksi kolmasosaa neuroleptien pitkäaikaiskäyttäjästä saa tutkimusten mukaan vieroitusoireita lääkitystä lopetettaessa. Suomessa on kuitenkin huomattu, ettei terveydenhuollossa tarjota useinkaan lääkevieroitukseen liittyvää tietoa ja tukea. Lopettamisaikeista kertominen saattaa jopa johtaa omatoimisesti säännösteltävän tablettilääkityksen vaihtamiseen injektiolääkitykseksi, jota ei voi lopettaa asianmukaisesti ilman lääkärin myötävaikutusta. Vuonna 2016 perustettiin yhdistys Mad In Finland - Tarpeenmukainen hoito ry tarjoaa Suomessa lääkevieroitukseen liittyvää tietoa ja tukea.

Vuonna 2018 julkaistun suomalaistutkimuksen mukaan antipsykoottilääkityksen lopettaneilla olisi muita suurempi riski sairastua psykoosiin tai kuolla ja kyseinen riski olisi sitä suurempi, mitä kauemmin lääkettä on ehditty käyttää. Tutkimuksen julkaisseessa tiedelehdessä ilmestyi kuitenkin kahden tutkijan laatima vastine, jonka mukaan tutkimusraportista kävi ilmi, että lääkityksen lopettaneiden potilaiden absoluuttinen psykoosiriski päin vastoin pieneni sitä enemmän, mitä kauemmin lääkehoito oli kestänyt ennen lääkityksen lopettamista. Psykoosioireiden määrän ja vieroittautumisen välinen positiivinen korrelaatio taas johtui todennäköisesti siitä, että ne, joilla esiintyy paljon psykoosioireita, ovat vuosien kuluessa yhä taipuvaisempia lopettamaan lääkityksensä, koska heille karttuu koko ajan kokemusta siitä, ettei lääkityksestä ole hyötyä. Lääkityksen lopettaneiden joukossa on tämän vuoksi tavallista enemmän sellaisia potilaita, joilla esiintyy tavallista enemmän psykoosioireita.

Laitoksissa tapahtuva väärinkäyttö

Psykoosilääkkeitä käytetään myös laitoshoidossa olevien muistisairaiden liikkumisen rajoittamiseen tai käyttäytymisen hillitsemiseen. Tätä kutsutaan kemialliseksi sitomiseksi. Noin joka kolmannella yli 90-vuotiaalla pitkäaikaislaitoshoidon asukkaalla on psykoosilääkitys.

Laitoshoidossa olevien vanhusten psykoosilääkemääräykset ovat olleet suomalaisten Käypä hoito -suositusten vastaista. Laitoshoidossa olevien lääkemääräykset eivät näy Kelan tilastoissa, minkä vuoksi niitä on ollut vaikea seurata.

Psykoosilääkkeiden syöttämistä vanhainkodeissa on puolusteltu sillä, että valtaosalle dementiaa sairastavista kehittyy käytöshäiriöitä. Haminalainen hoivakoti luopui psykoosilääkkeiden käytöstä vuonna 2016, minkä seurauksena vanhukset piristyivät sekä alkoivat liikkua enemmän ja syödä itsenäisesti.

Suomalaisen vuonna 2007 julkaistun väitöskirjan mukaan psykoosilääkkeitä saatetaan käyttää vanhainkodeissa sosiaalisen kontrollin välineenä. Tyytymättömillä ja negatiivisesti ympäristöön suhtautuvilla vanhuksilla oli suurempi riski joutua lääkityksi, kun taas sosiaalisilla vanhuksilla riski oli pienempi. Etenkin niitä vanhuksia lääkittiin turhaan, joilla on kahnauksia hoitohenkilökunnan kanssa. Käyttö liittyi potilaan tyytymättömyyteen ja negatiiviseen asenteeseen ympäristöä kohtaan.

Historia

Klooripromatsiini mullisti psykiatrisen lääkehoidon.

Haloperidoli on korvaamaton apu vaikeahoitoisten psykooseiden hoitoon.

Ensimmäinen antipsykootti oli 1950-luvulla Ranskassa leikkauspotilaiden kivun lievittämiseen ja sokkitilan estämiseen kehitetty klooripromatsiini. Lääkkeen todettiin tekevän leikkauspotilaista välinpitämättömiä leikkausta kohtaan ja tekevän heistä väsyneitä. Teho psykoosioireisiin vahvistettiin ensin kokeilemalla ja myöhemmin lukuisissa kaksoissokkoutetuissa tutkimuksissa.

Vuosikymmenten kuluessa on pyritty kehittämään parempia antipsykootteja. Uuden sukupolven antipsykootteja kutsutaan epätyypillisiksi; ensimmäinen oli klotsapiini vuodelta 1971. Antipsykoottiset lääkkeet toivat merkittäviä julkisen talouden säästöjä, jonka takia niiden käyttö lisääntyi vaihtoehtona kalliille psykiatriselle laitoshoidolle, kun potilaat voitiin ohjata avohoitoon. Uusien lääkkeiden ei silti ole osoitettu olevan paljoa tehokkaampia tai turvallisempia.

Fentiatsiini syntetisoitiin ensimmäisen kerran 1800-luvulla, ja sitä käytettiin 1930-luvulla matolääkkeenä. Ranskalaisen Paul Charpentierin johtama ryhmä alkoi valmistaa erilaisia synteettisiä fentiatsiineja käytettäväksi rauhoittavana antihistamiinina ennen nukutuslääkkeen antamista. Vuonna 1949 ranskalainen kirurgi Henri-Marie Laborit antoi leikkauspotilaille prometatsiini-nimistä fentiatsiinijohdannaista yhdessä barbituraattien kanssa estämään shokkia. Hän havaitsi samalla, että sekoitus sai erittäin pelokkaat ja pakokauhuiset potilaat rauhoittumaan, rentoutumaan ja muuttumaan välinpitämättömiksi ja yhteistyökykyisiksi. Laborit kuvasi vaikutusta kemialliseksi lobotomiaksi. Tutkimusta jatkettiin ja vuonna 1950 löydettiin klooripromatsiini, jonka huomattiin toimivan paitsi antihistamiinina, myös esimerkiksi adrenaliinia estävästi, autonomista hermostoa lamauttavasti ja oksennuslääkkeenä.

Kun klooripromatsiinia testattiin rotilla, havaittiin sen tekevän rotista passiivisia sekä välinpitämättömiä ympäristön vaara- ja häiriötekijöiden suhteen. Ihmiskokeissa klooripromatsiinin havaittiin aiheuttavan sedaatiota. Vuonna 1952 havaittiin, että klooripromatsiini vähensi psykoottisuutta skitrofreniapotilailla. Tämän jälkeen neuroleptien käyttö laajeni nopeasti psykoottisiin ja maanisiin potilaisiin, jolloin aiemmin käytetyistä hoitokeinoista, kuten potilaan eristämisestä, voitiin usein luopua. Neuroleptit ovat sittemmin korvanneet skitsofrenian aikaisemmat hoitomuodot insuliini- ja sähköšokkihoidot sekä lobotomian.

Luettelo psykoosilääkkeistä

Tyypilliset antipsykootit Fentiatsiinin johdokset klooripromatsiini levomepromatsiini mesoridatsiini perisiatsiini perfenatsiini flufenatsiini tioridatsiini trifluoperatsiini triflupromatsiini promatsiini pipotiatsiini

Tioksanteenin johdokset flupentiksoli klopentiksoli klooriprotikseeni tsuklopentiksoli Butyrofenonit haloperidoli droperidoli melperoni Bentsamidit sulpiridi

Toisen sukupolven antipsykootit ketiapiini klotsapiini olantsapiini sertindoli tsiprasidoni amisulpridi asenapiini tsotepiini risperidoni paliperidoni

Kolmannen sukupolven antipsykootit aripipratsoli brekspipratsoli karipratsiini

Katso myös

• Psyykenlääkkeet
• Sedatiivit
• Pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä

Aiheesta muualla

• Kuvia tai muita tiedostoja aiheesta Antipsykoottiset lääkkeet Wikimedia Commonsissa

• Psyykenlääkkeiden haitta- ja yhteisvaikutukset ikääntyneillä

Antipsykootit ()

Butyrofenonijohdokset	benperidoli bromiperidoli droperidoli fluanisoni haloperidoli melperoni moperoni pipamperoni trifluperidoli
Fentiatsiinijohdokset	butaperatsiini diksyratsiini flufenatsiini klooripromatsiini levomepromatsiini mesoridatsiini peratsiini perfenatsiini perisiatsiini pipotiatsiini proklooriperatsiini promatsiini sulforidatsiini tioridatsiini tiopropatsaatti tioproperatsiini trifluoperatsiini triflupromatsiini
Muut tyypilliset antipsykootit	klooriprotikseeni flupentiksoli klopentiksoli loksapiini molindoni pimotsidi tiotikseeni tsuklopentiksoli
Toisen sukupolven antipsykootit	amisulpridi asenapiini iloperidoni ketiapiini klotsapiini lumateperoni lurasidoni mosapramiini olantsapiini paliperidoni perospironi risperidoni sertindoli sulpiridi tsiprasidoni tsotepiini
Kolmannen sukupolven antipsykootit	aripipratsoli brekspipratsoli karipratsiini