Rofekoksibi


Rofekoksibi
Systemaattinen (IUPAC) nimi
3-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-4-fenyyli-2H-furan-5-oni
Tunnisteet
CAS-numero	162011-90-7
ATC-koodi	M01AH02
PubChem CID	5090
DrugBank	APRD00151
Kemialliset tiedot
Kaava	C₁₇H₁₄O₄S
Moolimassa	314,352
SMILES	Etsi tietokannasta: eMolecules, PubChem
Fysikaaliset tiedot
Sulamispiste	204–208 °C
Liukoisuus veteen	472 mg/l (25 °C)^[1]
Farmakokineettiset tiedot
Hyötyosuus	93 %^[2]
Proteiinisitoutuminen	87 %^[2]
Metabolia	Hepaattinen^[2]
Puoliintumisaika	17 tuntia^[2]
Ekskreetio	renaalinen
Terapeuttiset näkökohdat
Raskauskategoria	?
Reseptiluokitus
Antotapa	Oraalinen

Rofekoksibi (C₁₇H₁₄O₄S) on koksibien ryhmään kuuluva tulehduskipulääke. Toiminnaltaan se on syklo-oksigenaasin isoentsyymin COX-2:n estäjä. Rofekoksibi vedettiin markkinoilta vuonna 2004 sen aiheuttamien sivuvaikutusten vuoksi. Rofekoksibia on myyty kauppanimellä Vioxx.

Toimintamekanismi ja metabolia

Muiden selektiivisten COX-estäjien tavoin rofekoksibi hillitsee tulehdusta vähentämällä prostaglandiinien tuotantoa. Ne eivät aiheuta eräiden muiden tulehduskipulääkkeiden tavoin riskiä maha-suolikanavan verenvuotoon. Rofekoksibi tuli markkinoille Yhdysvalloissa 1999 ja Suomessa vuotta myöhemmin. Yhdistettä käytettiin nivelrikon ja nivelreuman aiheuttaman tulehduksen ja kivun vähentämiseen ja akuuttiin kipuun, ja se oli markkinoilta poisvetämiseen asti koksibien ryhmän lääkkeistä Suomessa käytetyin.^[3]^[4]^[5]^[6]

Rofekoksibi on lipofiilinen eli rasvahakuinen, ja sen imeytyminen ruuansulatuskanavasta vaihtelee potilailla. Pitoisuus on veressä suurin 2–9 tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta. Aine metaboloituu maksassa pääosin sytosolin oksidoreduktaasien vaikutuksesta dihydroksirofekoksibiksi ja edelleen 3,4-dihydrorofekoksibiksi. Vähäisemmässä määrin sen aineenvaihduntaan osallistuvat myös sytokromi P450 -ryhmän entsyymit, jotka hapettavat sen aromaattisen renkaan, jolloin tuotteena muodostuu 5-hydroksirofekoksibia.^[2]

Markkinoiltavetäminen

Rofekoksibia valmistanut MSD veti lääkkeen pois markkinoilta syksyllä 2004. Syynä oli pitkäaikaisen käytön aiheuttama kohonnut sydäninfarktien ja aivohalvauksien vaara. Riski näihin oli jopa kaksinkertainen verrattuna lumelääkettä käyttäneisiin koehenkilöihin. Vuonna 2000 julkaistun niin kutsutun VIGOR-tutkimuksen (Vioxx GI Outcomes Research) mukaan riski sydäntapahtumiin oli jopa nelinkertainen naprokseeniin verrattuna.^[3]^[4]

Lancet-lehdessä 2005 julkaistun FDA:n tutkimuksen mukaan Vioxx aiheutti 88 000–140 000 vakavaa sepelvaltimotautitapausta.^[7] FDA:n tutkimukseen osallistunut virkamies David Graham kommentoi tapausta sanomalla, että Vioxx on katastrofi ja että tapaus on ennennäkemätön Yhdysvaltain historiassa.^[8]

Synteesi

Rofekoksibin valmistuksen lähtöaine oli alkuperäisessä synteesissä 4-metyylitioasetofenoni. Se hapetettiin magnesiummonoperoksiftalaatin avulla sulfonijohdannaiseksi, joka bromattiin. Kyseinen tuote reagoi DBU:n vaikutuksesta fenyylietikkahapon kanssa muodostaen rofekoksibia. Vuosien 1996–1997 aikana kehitettiin useita muita menetelmiä yhdisteen valmistamiseksi. Nämä hyödynsivät muun muassa Suzuki-kytkentää, jossa katalyyttinä käytettiin tetrakis(trifenyylifosfiini)palladium(0):a, ja muita organometalliyhdisteiden katalysoimia reaktioita.^[9]

Lähteet

↑ Rofecoxib – Substance summary NCBI. Viitattu 10. tammikuuta 2012.
↑ ^a ^b ^c ^d ^e Michel Pairet,Joanne Van Ryn: COX-2 inhibitors, s. 104–112. Birkhäuser, 2004. ISBN 978-3-7643-6901-9 Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 10.01.2012). (englanniksi)
↑ ^a ^b Juhana E. Idänpään- Heikkilä ja Timo Klaukka: Rofekoksibi poistui – mitä seuraavaksi? Duodecim, 2004, 120. vsk, nro 21, s. 2489–91. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 13.10.2023.
↑ ^a ^b Lauri Vuorenkoski: Tapaus rofekoksibi - mitä siitä opimme? Duodecim, 2006, 122. vsk, nro 4, s. 385–386. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 13.10.2023.
↑ Timo Klaukka, Arja Helin-Salmivaara, Risto Huupponen, Juhana E. Idänpään-Heikkilä: Onko koksibien käyttö suositusten mukaista? Suomen Lääkärilehti, 2005, 60. vsk, nro 18–19, s. 2072–2075. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 10.1.2012.
↑ Timo Klaukka, Arja Helin-Salmivaara, Risto Huupponen, Juhana E. Idänpään-Heikkilä: Tulehduskipulääkkeet tarkastelussa. Suomen Lääkärilehti, 2005, 60. vsk, nro 34, s. 3266–3267. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 10.1.2012.^{[vanhentunut linkki]}
↑ Up to 140,000 heart attacks linked to Vioxx New Scientist, 2005
↑ Congress Questions Vioxx, FDA (Arkistoitu – Internet Archive) PBS, 2004
↑ Jie Jack Li: Contemporary drug synthesis, s. 14–17. John Wiley & Sons, 2004. ISBN 978-0-471-21480-9 Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 10.01.2012). (englanniksi)

Aiheesta muualla

Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG): Rofecoxib (englanniksi)
ChemBlink: Rofecoxib (englanniksi)

Kipulääkkeet eli analgeetit

Tulehduskipulääkkeet	asetyylisalisyylihappo \| deksibuprofeeni \| diflunisaali \| diklofenaakki \| etorikoksibi \| flurbiprofeeni \| ibuprofeeni \| indometasiini \| ketoprofeeni \| ketorolaakki \| mefenaamihappo \| meloksikaami \| naprokseeni \| parekoksibi \| piroksikaami \| propyfenatsoni \| rofekoksibi \| selekoksibi \| sulindaakki \| tolfenaamihappo \| valdekoksibi
Opioidit	alfentaniili \| buprenorfiini \| dekstropropoksifeeni \| dihydrokodeiini \| endorfiini \| etyylimorfiini \| fentanyyli \| heroiini \| hydrokodoni \| hydromorfoni \| karfentaniili \| kodeiini \| metadoni \| morfiini \| nalbufiini \| oksikodoni \| oksimorfoni \| pentatsosiini \| petidiini \| propoksifeeni \| remifentaniili \| sufentaniili \| tebaiini \| tilidiini \| tramadoli
Muut	parasetamoli \| kannabinoidit (lääkekannabis)

[ncbi-1] Rofecoxib – Substance summary NCBI. Viitattu 10. tammikuuta 2012.

[COX-2] Michel Pairet,Joanne Van Ryn: COX-2 inhibitors, s. 104–112. Birkhäuser, 2004. ISBN 978-3-7643-6901-9 Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 10.01.2012). (englanniksi)

[duodecim1-3] Juhana E. Idänpään- Heikkilä ja Timo Klaukka: Rofekoksibi poistui – mitä seuraavaksi? Duodecim, 2004, 120. vsk, nro 21, s. 2489–91. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 13.10.2023.

[duodecim2-4] Lauri Vuorenkoski: Tapaus rofekoksibi - mitä siitä opimme? Duodecim, 2006, 122. vsk, nro 4, s. 385–386. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 13.10.2023.

[5] Timo Klaukka, Arja Helin-Salmivaara, Risto Huupponen, Juhana E. Idänpään-Heikkilä: Onko koksibien käyttö suositusten mukaista? Suomen Lääkärilehti, 2005, 60. vsk, nro 18–19, s. 2072–2075. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 10.1.2012.

[6] Timo Klaukka, Arja Helin-Salmivaara, Risto Huupponen, Juhana E. Idänpään-Heikkilä: Tulehduskipulääkkeet tarkastelussa. Suomen Lääkärilehti, 2005, 60. vsk, nro 34, s. 3266–3267. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 10.1.2012.^{[vanhentunut linkki]}

[7] Up to 140,000 heart attacks linked to Vioxx New Scientist, 2005

[8] Congress Questions Vioxx, FDA (Arkistoitu – Internet Archive) PBS, 2004

[9] Jie Jack Li: Contemporary drug synthesis, s. 14–17. John Wiley & Sons, 2004. ISBN 978-0-471-21480-9 Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 10.01.2012). (englanniksi)

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]