Avaa päävalikko

PPI-lääkkeet (eng. Proton-Pump Inhibitor) eli protonipumpun estäjät[1] tai happosalpaajat vähentävät vatsahapon (suolahapon) eritystä estämällä sitä muodostavien protonipumppujen toimintaa, joita on mahalaukun sisäpintakudosten parietaalisoluissa.[2]

PPI-bentsimidatsolien yleisrakenne. * on kiraliakeskus. X on N tai CH. Rn ovat atomiryhmiä. : on vapaa elektronipari. On myös imidatsolipyridiinejä kuten tenatopratsoli.

Vaikutuksensa vuoksi PPI-lääkkeitä käytetään usein ensisijaisena hoitona tai oireiden lievittäjinä muun muassa ei-erosiiviseen refluksitautiin, mahahaavaan yleisesti, esofagiittiin, tulehduskipulääkkeiden aiheuttamiin mahavaahoihin, Zollinger-Ellison oireyhtymään ja toiminnallisiin ylävatsavaivoihin (funktionaaliseen dyspepsiaan). Lääkkeitä käytetään usein nieltynä suun kautta. Poikkeustapauksissa lääke voidaan antaa pistoksena verenkiertoon. Tilanne voi olla tämä esimerkiksi sairaalaolosuhteissa tilanteissa, joissa potilas ei voi niellä tai jos vatsan happamuutta tulee vähentää välittömästi.[3]

Joitain PPI-lääkkeitä saa Suomesta ilman lääkereseptiä.[4]

HistoriaMuokkaa

Euroopassa 1988 tuli myyntiin ensimmäinen PPI-lääke, omepratsoli,[5] jonka patentoi jo 1979 Yhdysvalloissa Hässle AB.[6]

ToimintamekanismiMuokkaa

PPI-lääkkeiden toimintaMuokkaa

Niellyt PPI-lääkkeet imeytyvät ohutsuolesta ja kulkeutuvat veressä parietaalisoluihin.[4] PPI:t sitoutuvat parietaalisolujen protonipumppuihin estäen siten pumppujen toimintaa. Kaikissa tunnetuissa PPI-lääkkeissä on rikkiatomit, jotka muodostavat pumpun tiettyjen kysteiini-aminohappojen rikkien kanssa pysyviä disulfidisidoksia (–S–S–). Tämä kovalenttinen sidos pidentää lääkevaikutusta (suhteessa esim. väliaikaisiin ionisidoksiin).[2] Siksi vaikutus lakkaa vasta kun keho valmistaa uusia pumppuja rikkisidoksellisten tilalle. Useimmilla PPI-lääkkeillä haponeritys vähenee 60–90% annostuksesta riippuen ja kerta-annoksen jälkeen haponerityksen normalisoituminen kestää 4-6 vuorokautta.[4] Monien PPI-lääkkeiden puoliintumisajat ovat noin tunnin, paitsi pitkäkestoisella tenatopratsolilla. Ihmisillä omepratsoli sitoutuu kysteiiniin, joka on pumpun aminohappoketjun 813. aminohappo, eli kohtaan C813 ja myös kohtaan C822. Lansopratsoli sitoutuu kohtiin C813 ja C321. Pantopratsoli ja tenatopratsoli sitoutuvat kohtiin C813 ja C822.[7]

Tunnetut PPI:t ovat aihiolääkkeitä eli ne muuntuvat aktiiviseen muotoon vasta nieltynä vatsahappojen muuntaessa ne aktiiviseksi sulfenamidiksi tai sulfeenihapoksi. PPI-lääkkeiden pKa on usein 4–5, eli ne ovat heikosti emäksisiä. Ne ovat siis helposti protonoituvia ja siten lääkintävaikutteisia.[7] Aktiivisessa muodossa olevien ja disulfidisidoksin sitoutumattomien PPI-lääkkeiden puoliintumisaika on vatsassa usein vain noin 2 minuuttia.[4]

 
PPI-lääkkeiden aktivoituminen.

Pitkäaikaisessa käytössä keho kompensoi vatsahapon vähentymistä lisäten sen eritystä. Tällä ei kuitenkaan ole lääkkeen käyttäjän kannalta suurtakaan merkitystä.[4]

Verestä PPI-aihiolääkkeitä päätyy maksaan, jossa sytokromi P450-järjestelmä metabolisoi ne nopeasti. CYP2C19 ja CYP3A4 ovat keskeisimmät hajotukseen osallistuvat entsyymit.[2]

ProtonipumppujärjestelmäMuokkaa

Parietaalisolujen protonipumput ovat toiminnallisesti P2-tyypin protoni/kalium-ATPaaseja eli H+/K+-ATPaaseja ja rakenteellisesti α,β-heterodimeerisiä. Ne läpäisevät solukalvon ollen osin vatsalaukun puolella. Ainakin ihmisillä ja joillain muilla nisäkkäillä pumpun toiminta on tiettävästi seuraavanlainen: mahalaukusta tuleva K+-ioni kiinnittyy pumpun solun ulkoiseen osaan. Ionin vuoksi pumpun erääseen aspartaattiin kiinnittynyt fosfaatti irtoaa (defosforylaatio). Pumpun konformaatio muuntuu, ja solun sisäpuolelle vapautuu irronnut fosfaatti ja K+. Solun sisäinen magnesiumiin sitoutunut ATP (MgATP) fosforyloi aspartaatin jälleen, jolloin pumppuun kiinnittyy solun sisältä protoni oksoniumionina (H3O+). Pumppu palaa lähtökonformaatioon vapauttaen happaman oksoniumionin vatsalaukkuun. K+ kiinnittyy pumppuun. Reaktiokierto toistuu.[8]

 
Edellä kuvattu pumppujärjestelmä.[8]

Oksoniumioneita on parietaalisoluissa pääosin hiilihappoanhydraasien takia. Nämä reagoivat CO2- ja H2O-molekyylejä hiilihapoksi (H2CO3). Happo deprotonoituu karbonaatiksi (HCO3) oksoniumioneja muodostaen. Karbonaatti siirtyy Cl/HCO3-antiportterille, joka on kiinnittynyt parietaalisolussa veren puoliseen kalvoon vatsalaukun puolisen kalvon sijaan. Antiportteri syöttää karbonaatin ulos solusta päästäen samanaikaisesti kloori-ionin (Cl) soluun. Kloori diffusoituu parietaalisolun halki solunkalvoon kiinnittyneelle ja sen läpäisevälle Cl/K+-symportterille. Tämä päästää samanaikaisesti ulos solusta K+- ja Cl-ioneita vatsalaukkuun. Solun ulkopuolelle siirtynyt K+ voidaan ottaa takaisin sisälle protonipumppujen toimesta. K+-ioneita siis siirtyy järjestelmässä jatkuvasti sisään ja ulos solusta suljetussa ionien kierrätyssilmukassa.[9]

Järjestelmän nettovaikutuksena siis vatsalaukkuun siirtyy H+- (oksoniumionina) ja Cl-ioneita eli muodostuu suolahappoa (HCl).[9]

HaittavaikutuksetMuokkaa

PPI-lääkkeiden yleisiä haittavaikutuksia ovat: vatsakivut, ripuli, oksentelu, ilmavaivat, päänsärky, ummetus ja pahoinvointi. Näitä on vähintään joka sadannella ja enintään joka kymmenellä.[10] Äkkinäinen PPI-lääkkeiden käytön lopettaminen ei ole suositeltavaa mikäli henkilöllä on Barrettin ruokatorvi tai mahahaava.[11]

PPI-lääkkeiden pitkäaikainen, vuosia tai vuosikymmeniä jatkunut, käyttö lisää

YhteisvaikutuksetMuokkaa

PPI-lääkkeet vaikuttavat joidenkin lääkkeiden tehoon ja päinvastoin. Yleisesti ottaen P450-entsyymeihin vaikuttavien tai niissä metabolisoituvien aineiden yhteiskäyttö voi pidentää tai lyhentää PPI-lääkkeiden kestoa.[10]

Yleistäen ja tarkemmasta PPI-lääkkeestä ehkä riippuen PPI:t

Digoksiinin, siklosporiinin ja takrolimuusin teho ehkä kasvaa PPI-lääkkeiden käytön aikana.[10]

LääkevalmisteitaMuokkaa

 
Pariet on Suomessa reseptillä myytävä rabepratsolia sisältävä PPI-lääke.

Suomessa ainakin 2014 lääkekäytössä olleita PPI-lääkkeitä olivat:

Muita PPI-lääkkeitä ovat muun muassa:

Katso myösMuokkaa

LähteetMuokkaa

  1. Käypä hoito Duodecim. 24.9.2007.
  2. a b c d JM Shin, N Kim: Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of the Proton Pump Inhibitors. Journal of Neurogastroenterology and Motility, tammikuu 2013, 19. vsk, nro 1, s. 25–35. PubMed:23350044. doi:10.5056/jnm.2013.19.1.25. ISSN 2093-0879. Artikkelin verkkoversio.
  3. DS Strand, D Kim, DA Peura: 25 Years of Proton Pump Inhibitors: A Comprehensive Review. Gut and Liver, tammikuu 2017, 11. vsk, nro 1, s. 27–37. PubMed:27840364. doi:10.5009/gnl15502. ISSN 1976-2283. Artikkelin verkkoversio.
  4. a b c d e f g h i j P Arkkila: Protonipumpun estäjät ovat mullistaneet ylävatsavaivojen hoidon - Sic! sic.fimea.fi. Viitattu 1.3.2019.
  5. T Chiba, P Malfertheiner, H Satoh: Proton Pump Inhibitors: A Balanced View. Frontiers of Gastrointestinal Research, 2013, 32. vsk, s. 1-17. doi:10.1159/000350624. Artikkelin verkkoversio.
  6. US4255431A - Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion patents.google.com. 5.4.1979. Viitattu 1.3.2019.
  7. a b JM Shin, G Sachs: Pharmacology of Proton Pump Inhibitors. Current gastroenterology reports, joulukuu 2008, 10. vsk, nro 6, s. 528–534. PubMed:19006606. ISSN 1522-8037. Artikkelin verkkoversio.
  8. a b JM Shin et al: The gastric HK-ATPase: structure, function, and inhibition. Pflugers Archiv, tammikuu 2009, 457. vsk, nro 3, s. 609–622. PubMed:18536934. doi:10.1007/s00424-008-0495-4. ISSN 0031-6768. Artikkelin verkkoversio.
  9. a b HP Rang et al: Rang and Dale's pharmacology, s. 368. 8. painos. Elsevier, 2016. ISBN 9780702053627.
  10. a b c d e f J Mössner: The Indications, Applications, and Risks of Proton Pump Inhibitors. Deutsches Ärzteblatt International, 2016-7, 113. vsk, nro 27-28, s. 477–483. PubMed:27476707. doi:10.3238/arztebl.2016.0477. ISSN 1866-0452. Artikkelin verkkoversio.
  11. B Farrell et al: Deprescribing proton pump inhibitors. Canadian Family Physician, toukokuu 2017, 63. vsk, nro 5, s. 354–364. PubMed:28500192. ISSN 0008-350X. Artikkelin verkkoversio.
  12. a b c d e f g Safety of Long-Term PPI Use. JAMA, 26.9.2017, 318. vsk, nro 12, s. 1177–1178. doi:10.1001/jama.2017.13272. ISSN 0098-7484. Artikkelin verkkoversio.
  13. MF Vaezi, Y Yang, CW Howden: Complications of Proton Pump Inhibitor Therapy. Gastroenterology, heinäkuu 2017, 153. vsk, nro 1, s. 35–48. doi:10.1053/j.gastro.2017.04.047. Artikkelin verkkoversio.
  14. a b c Itsehoitolääkkeiden interaktiot 2018. Potilasturvallisuusyhdistys. Viitattu 2.3.2019.
  15. a b c d e f g h INN-nimet (pdf) 27.11.2018. Fimea. Viitattu 1.3.2019.
  16. R Toda et al: Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Azeloprazole Sodium, a Novel Proton Pump Inhibitor, in Healthy Japanese Volunteers. Journal of Clinical Pharmacology, huhtikuu 2018, 58. vsk, nro 4, s. 425–433. PubMed:29193126. doi:10.1002/jcph.1038. ISSN 1552-4604. Artikkelin verkkoversio.
  17. a b M Novotny, B Klimova, M Valis: PPI Long Term Use: Risk of Neurological Adverse Events?. Frontiers in Neurology, 8.1.2019, nro 9. PubMed:30671013. doi:10.3389/fneur.2018.01142. ISSN 1664-2295. Artikkelin verkkoversio.
  18. K Ishihara et al: Effect on gastric mucus of the proton pump inhibitor leminoprazole and its cytoprotective action against ethanol-induced gastric injury in rats. Arzneimittel-Forschung, heinäkuu 1994, 44. vsk, nro 7, s. 827–830. PubMed:7945516. ISSN 0004-4172.
  19. a b KF Sewing et al: Effect of substituted benzimidazoles on acid secretion in isolated and enriched guinea pig parietal cells.. Gut, 1983-6, 24. vsk, nro 6, s. 557–560. PubMed:6303916. ISSN 0017-5749. Artikkelin verkkoversio.
  20. P Wiesel et al: Effects of pumaprazole (BY841), a novel reversible proton pump antagonist, and of omeprazole, on intragastric acidity before and after cure of Helicobacter pylori infection. Alimentary pharmacology & therapeutics, tammikuu 1999, 13. vsk, nro 1, s. 27–34. PubMed:9892876. doi:10.1046/j.1365-2036.1999.00440.x. ISSN 0269-2813. Artikkelin verkkoversio.
  21. AW Herling et al: Gastric acid inhibitory profile of saviprazole (HOE 731) compared to omeprazole. Pharmacology, 1991, 43. vsk, nro 6, s. 293–303. PubMed:1664524. doi:10.1159/000138859. ISSN 0031-7012. Artikkelin verkkoversio.