Dabigatraani

kemiallinen yhdiste
Dabigatraanieteksilaatti
Dabigatraani
Systemaattinen (IUPAC) nimi
Etyyli 3-[[2-[[4-[(E)-N'- heksoksikarbonyylikarbimidoyyli] aniliino]metyyli]-1-metyylibentsimidatsoli-5-karbonyyli]-pyridiini-2-yyliamino]propanoaatti
Tunnisteet
CAS-numero 211915-06-9
ATC-koodi B01AE07
PubChem 9578572
DrugBank DB06695
Kemialliset tiedot
Kaava C34H41N7O5 
Moolimassa Dabigatraani: 471.511 g/mol
D.eteksilaatti: 627.734 g/mol
Farmakokineettiset tiedot
Hyötyosuus 3–7% kapseleissa, ~75% sellaisenaan[1]
Proteiinisitoutuminen 34–35%[1]
Metabolia pääosa ei hajoa, loput P450-riippumattomasti[1]
Puoliintumisaika 12-17 h[1]
Ekskreetio virtsa[1]
Terapeuttiset näkökohdat
Raskauskategoria

C(US)[2]

Reseptiluokitus
Antotapa nieltynä[1]

Dabigatraani on veren trombiiniin sitoutuva kilpaileva reversibeeli estäjä. Dabigatraani vähentää siten veren hyytymistä, eli se on antikoagulantti. Lääkevalmisteissa käytetään sen aihiolääkettä, dabigatraanieteksilaattia.[3]

Suomessa on myynnissä 75 milligrammaa (mg), 110 mg ja 150 mg dabigatraanieteksilaattia sisältäviä kapseleita kauppanimellä Pradaxa (valmistaja: Boehringer Ingelheim), joita käytetään veritulppien hoitoon ja ennaltaehkäisyyn eri sairauksissa tai leikkauksien yhteydessä.[4]

Aukinaisia Pradaxakapseleita tai sisällä olevia rakeita ei saa syödä sellaisenaan, sillä tämä lisää verenvuotoriskiä.[4][1]

Pradaxa sai myyntiluvan 2008 Suomessa ja EU:ssa.[5]

KäyttöMuokkaa

Suomessa dabigatraanieteksilaattia käytetään veritulppien ehkäisyyn polvi- tai lonkkaproteesileikkauksen jälkeen ja potilailla, joilla on muusta syystä, kuten sydänsairaudesta tai verenkiertohäiriöstä johtuva riski saada veritulppa.[4]

Aukinaisia Pradaxakapseleita tai sisällä olevia rakeita ei saa syödä sellaisenaan, sillä tämä lisää verenvuotoriskiä.[4][1] Kapselit niellään veden kanssa. Niitä ei tarvitse niellä ruokailun yhteydessä. Annostus riippuu lääkärin määräyksestä.[4]

Kapselit ovat herkkiä kosteudelle.[6][4]

Vasta-aiheetMuokkaa

Yli 80-vuotiaiden on suotavaa käyttää muita väestöryhmiä pienempiä annoksia. Sukupuoli tai tiettävästi kehonpaino ei vaikuta lääketehoon.[6] Muita huomioitavia tekijöitä ovat muun muassa:

Haittavaikutukset ja yliannostusMuokkaa

Normaalikäytössä dabigatraanieteksilaatin yleisimmät haittavaikutukset ovat pahoinvointi, vatsakipu, ripuli, ruoansulatushäiriöt ja verenvuodot eri puolin elimistöä. Anemia, verivirtsaisuus, tummat ulosteet, mustelmat ja nenäverenvuoto viittaavat veren hyytymisen liikaan heikkenemiseen ja näistä tulisi kertoa lääkärille.[4]

Dabigatraanieteksilaatin yliannostus voi aiheuttaa hengenvaarallisia verenvuotoja. Vaikutuksen voi kumota antamalla suonensisäisesti idarusitsumabia (kauppanimi Praxbind).[7][6] Se on monoklonaalinen vasta-aine, joka on sitoo veressä dabigatraania suhteessa 1:1 estäen siten sen sitoutumista trombiiniin 12–24 tunnin ajan.[7] Dabigatraania voidaan myös poistaa kehosta dialyysillä, jossa noin 60% siitä poistuu kehosta 2–3 tunnin aikana.[1]

KemiaMuokkaa

 
Dabigatraani ilman heksyylin karbamaattia.

Dabigatraanissa on hyvin emäksinen (pKa ~12,4) bentsamidi. Tämä tekee siitä hyvin vesiliukoisen, jonka takia se ei imeydy hyvin suolistosta. Sitä käytetään siksi dabigatraanieteksilaatin muodossa, jossa on rasvaliukoisuutta lisäävä molekyyliketju – dabigatraanin imiinissä on kiinni amidisidoksella nimellisesti heksyylikarbamaatti (CAS-numero 2114-20-7).[8]

ToimintamekanismiMuokkaa

Dabigatraani on veren trombiiniin spesifisesti sitoutuva, ja tekijän toimintaa kilpailevasti ja reversibeelisti estävä aine.[3][1] Se vaikuttaa sekä vapaaseen että verihyytymissä olevaan trombiiniin.[1] Veren hyytymisreaktiossa protrombiini muuntuu trombiiniksi. Estymättömänä trombiini muuntaa proteolyysillä vereen liukoisen fibrinogeenin ei-liukoiseksi fibriiniksi, joka tuottaa hyytymän. Lisäksi trombiini aktivoi hyytymiseen osallistuvia verihiutaleita.[9]

FarmakokinetiikkaMuokkaa

Dabigatraanieteksilaatin hyötyosuus kapseleista on noin 3–7%. Kapselien kuoret ovat usein hydroksipropyyliselluloosaa, joissa on sisällä kolmikerroksisia rakeita. Rakeiden sisällä on viinihappoa, joka on pinnoitettu. Pinnoite on vielä pinnoitettu eteksilaatin mesylaattisuolalla.[1] Eteksilaatti vaatii imeytymiseen happaman mikroympäristön ohutsuolessa, jonka viinihappo saa aikaan kapselin lopulta auetessa suolistossa. Tämä takaa ennustettavan lääkevaikutuksen riippumatta ohutsuolen pH-arvosta.[3] Jos kapseli avataan, voi eteksilaatin hyötyosuus kasvaa jopa 75%:iin asti.[1]

Imeydyttyään eteksilaatti hydrolysoituu tehokkaasti veren ja maksan epäspesifisten esteraasien vaikutuksesta lääkevaikutteiseksi dabigatraaniksi. Veriplasman dabigatraanipitoisuudet ovat suurimmat 0,5–2 tunnin kuluttua lääkkeen syönnistä. Ruokailu ei vaikuta merkittävästi lääketehoon.[1]

Dabigatraani hajoaa P450-riippumattomasti, mutta pääosa imeytyneestä annoksesta (noin 85%) erittyy sellaisenaan virtsaan P-glykoproteiinikuljetinproteiinien kautta.[1]

Katso myösMuokkaa

LähteetMuokkaa

  1. a b c d e f g h i j k l m n o S Sarah: The pharmacology and therapeutic use of dabigatran etexilate. The Journal of Clinical Pharmacology, 2013, 53. vsk, nro 1, s. 1–13. doi:10.1177/0091270011432169. ISSN 1552-4604. Artikkelin verkkoversio.
  2. Dabigatran Etexilate Drugs.com. Viitattu 6.9.2019.
  3. a b c EHZ Wang et al: Stability of dabigatran etexilate in manufacturer’s blister pack, unit-dose packaging, and community pharmacy blister pack. The Canadian Journal of Hospital Pharmacy, 2015, 68. vsk, nro 1, s. 16–21. PubMed:25762815. ISSN 0008-4123. Artikkelin verkkoversio.
  4. a b c d e f g h Pradaxa Duodecim - Terveyskirjasto. Viitattu 7.9.2019.
  5. A Kalliokoski: Uusien oraalisten antikoagulanttien käyttöaiheet laajenevat - Sic! sic.fimea.fi. Viitattu 7.9.2019.
  6. a b c d e f g h i j k Valmisteyhteenveto (PDF) ema.europa.eu.
  7. a b M Proietti, G Boriani: Use of idarucizumab in reversing dabigatran anticoagulant effect: a critical appraisal. Therapeutics and Clinical Risk Management, 2018, 14. vsk, s. 1483–1488. PubMed:30174430. doi:10.2147/TCRM.S140377. ISSN 1176-6336. Artikkelin verkkoversio.
  8. S Blech et al: The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug Metabolism and Disposition, 2008, 36. vsk, nro 2, s. 386–399. PubMed:18006647. doi:10.1124/dmd.107.019083. ISSN 0090-9556. Artikkelin verkkoversio.
  9. S Palta, R Saroa, A Palta: Overview of the coagulation system. Indian Journal of Anaesthesia, 2014, 58. vsk, nro 5, s. 515–523. PubMed:25535411. doi:10.4103/0019-5049.144643. ISSN 0019-5049. Artikkelin verkkoversio.

Aiheesta muuallaMuokkaa