Foolihappo

kemiallinen yhdiste
Foolihappo
Foolihappo
Foolihappo
Systemaattinen (IUPAC) nimi
(2S)-2-[[4-[[2-amino-4-okso-1,4-dihydropteridin-6-yl)metyyli]amino]bentsoyyli]amino]pentaanidionihappo
Tunnisteet
CAS-numero 59-30-3
ATC-koodi B03BB01
PubChem CID 6037
DrugBank DB00158
Kemialliset tiedot
Kaava C19H19N7O6 
Moolimassa 441,397 g/mol
Synonyymit pteroyylimonoglutamiinihappo,[1] pteroyyli-L-glutamiinihappo, folasiini, M-vitamiini[2]
Fysikaaliset tiedot
Tiheys 1,68[2] g/cm³
Sulamispiste 250 °C hajoaa sulamatta[3]
Liukoisuus veteen Liukenematon (1,6 mg/l, 25 °C)[2]
Farmakokineettiset tiedot
Hyötyosuus 50–100 %[4]
Metabolia Maksa[4]
Puoliintumisaika ?
Ekskreetio Virtsassa yli 90 %[4]
Terapeuttiset näkökohdat
Raskauskategoria

A(US)[4]

Reseptiluokitus

itsehoitovalmiste (FI)

Antotapa Nieltynä; pistoksena lihakseen, ihon alle tai verenkiertoon[4]

Foolihappo (engl. folic acid) on ihmisen valmistama synteettinen folaatti[1]. Foolihappoa ei esiinny luonnossa ainakaan merkittävissä määrin[1].

Foolihappo kostuu 6-metyylipteridiinistä, 4-aminobentsoehaposta ja L-glutamiinihaposta.

Käyttö

muokkaa

Foolihappoa käytetään ravinnon luontaisia folaatteja korvaavana synteettisenä B9-vitamiinina. Foolihappo on ihmiselle välttämätön lisäravinne, mikäli hän ei saa ravinnostaan riittävästi luontaisia folaatteja. Foolihappoa lisätään myös märehtijoiden rehuun, vaikka niiden pötsimikrobit tuottavatkin usein runsaasti folaattia. Foolihappolisä saattaa parantaa niiden terveyttä ja lisätä maidontuottoa.[5]

Yhdysvaltojen lainsäädäntö velvoittaa lisäämään foolihappoa moniin viljatuotteisiin.[6]

Foolihapon valmistus

muokkaa
 
Foolihappoa.

Foolihappoa tuotetaan teollisesti kemiallisen synteesin avulla[7].

Teollinen synteesi voidaan tehdä vaiheittain[8] tai vaikka yhdessä reaktioastiassa kondensaatioreaktiolla reagoimalla N-4-aminobentsoyyli-L-glutamiinihappoa (CAS-numero 4271-30-1), 2,4,5-triaminopyridimidin-4-olia (CAS 1004-75-7) ja 1,1,3-triklooriasetonia (CAS 921-03-9). Kaksi jälkimmäistä yhtyvät pteridiinirenkaaksi. Saatu foolihappo puhdistetaan monivaiheisesti. N-4-aminobentsoyyli-L-glutamiinihappoa saadaan vaikkapa reagoimalla 4-nitrobentsoyylikloridia (CAS 122-04-3) natriumglutamaatin kanssa N-4-nitrobentsoyyli-L-glutamiinihapoksi (CAS 6758-40-3). Tämän nitroryhmä pelkistetään katalyyttisesti amiiniksi.[2]

 
2,4,5-triaminopyridimidin-4-olin (vas. yllä), 1,1,3-triklooriasetonin (keskellä) ja N-4-aminobentsoyyli-L-glutamiinihapon (oik. yllä) kondensaatio foolihapoksi (alla, kuvassa laktiimi-tautomeeri).

Liikasaanti

muokkaa

Foolihapon saannin turvallinen yläraja on Suomen valtion ravitsemusneuvottelukunnan mukaan aikuisilla 1 mg/vrk (1 000 µg/vrk).[9] EFSA:n suositukset ovat alla taulukossa.

EFSA:n foolihapon saannin ylärajat[10]
Ikä tai

ihmisryhmä

1–3 v 4–6 v 7–10 v 11–14 v 15–17 v Aikuiset Raskaana

olevat

Imettävät
µg/vrk 200 300 400 600 800 1 000 1 000 1 000

Folaattilisät ovat verrattain turvallisia myös määrin, jotka ylittävät monikertaisesti saantisuositukset. Noin 5 mg/vrk (5 000 µg/vrk) annokset voivat tosin hidastaa B12-vitamiinipuutoksen toteamista.[11] Syynä on se, että puutoksen ensioireena voi olla megaloblastinen anemia. Isot folaattiannokset taas estävät anemiaa rajatusti. Siten varhainen B12-puutos voi jäädä toteamatta ja johtaa pidemmälle edenneisiin oireisiin kuten pysyviin hermovaurioihin. B12-puutoksissa ei tosin aluksi aina ilmene anemiaa, joten nykylääketieteessä puutos todetaan usein muilla tavoin. Isot folaattiannokset voivat myös estää metotreksaatin kaltaisten sytostaattien hoitotehoa.[12] Isojen folaattiannosten pitkäaikainen käyttö voi aiheuttaa eturauhssyöpää. Kohonneesta riskistä ei ole selkeitä todisteita muiden syöpien kohdalla.[11]

Ainakin yksi tapaus tunnetaan, jossa ilmeisimmin foolihapon yliannostus johti kuolemaan. Tässä tapauksessa nainen söi 30–40 kpl tuntemattoman määrän foolihappoa sisältäviä tabletteja ja kuoli 36 tunnin kuluttua. Ruumiinavauksessa havaittiin muun muassa ohutsuolessa verenvuoto, maksa oli värjäytynyt kellertäväksi ja munuaistiehyeissä oli laaja akuutti kuolio.[13]

Foolihapon LD50 on hiirille yli 10 g/kg suun kautta ja 0,305 g/kg pistoksena vereen.[14]

10-formyyli-THF:n polyglutamaatit ovat yleisimmät. Ruuan valmistuksen aikana valtaosa näistä kuitenkin hapettuu dihydrofolaattien polyglutamaateiksi.[15]

Kemiallinen rakenne ja ominaisuudet

muokkaa
 
Foolihapon rakenne. A: 6-metyylipteridiini. B: 4-aminobentsoehappo (PABA). C: L-glutamiinihappo.

Foolihapossa eli pteroyyli-L-glutamiinihapossa on 6-metyylipteridiini, jossa on 4-aminobentsoehappo kiinni aminoryhmästään. Hapon karboksyylihapossa on L-glutamiinihappo α-aminoryhmästään amidisidoksella. Glutamiinihapon α-hiilessä on foolihapon ainoa kiraliakeskus. L-enantiomeeri toimii eliöissä vitamiinina.[8] Pteroyyli-D-glutamiinihapon vitamiinitoiminta eliöissä on L-enantiomeeriä heikompaa ja joissain tapauksissa olematonta.[16][17]

Foolihappo on oranssinkeltainen ja kiteinen jauhe. Se on hajuton ja mauton.[18] Se on liukoinen etanoliin, etikkahappoon, pyridiiniin ja hyvin niukkaliukoinen veteen.[3] Se kestää hapekkaita oloja paremmin kuin pelkistyneet folaatit (katso alaotsikot alla), mutta hajoaa valossa helposti muiden folaattien tavoin.[19]

Pelkistyminen

muokkaa

Foolihapon ptreridiinin pyratsiini voi pelkistyä. 2 vetyä sitova muoto on dihydrofoolihappo (DHF, C19H21N7O6, CAS 4033-27-6). Tämä voi pelkistyä 4 vetyä sitovaksi tetrahydrofoolihapoksi (THF, C19H23N7O6).[19] Pelkistyminen tuo THF:ään toisen kiraliakeskuksen.[1]

   
Dihydrofoolihappo, DHF, FH2 Tetrahydrofoolihappo, THF, FH4

THF hajoaa vesiliuoksissa, joissa se on herkkä hapelle, valolle ja pH-arvon ääripäille. Liuoksissa, joihin on liuennut happea, THF hajoaa pteriiniksi, 6-formyylidihydropteriiniksi ja ksantopteriiniksi (CAS-numero 119-44-8). THF:n PABA irtoaa helposti pteriinistä, jolloin muodostuu 4-aminobentsoyyliglutamaattia (CAS 4271-30-1).[19] Myös DHF hajoaa herkästi hapettumalla.[8]

Katso myös

muokkaa

Lähteet

muokkaa
  • GF Combs et al: The vitamins: fundamental aspects in nutrition and health. 3. painos. Elsevier Academic Press, 2008. ISBN 9780121834937.

Viitteet

muokkaa
  1. a b c d Combs, s. 57–59
  2. a b c d Scientific opinion on the safety and efficacy of folic acid as a feed additive for all animal species: folic acid for all animal species. EFSA Journal, 2012, 10. vsk, nro 5, s. 2674. doi:10.2903/j.efsa.2012.2674. Artikkelin verkkoversio. [vanhentunut linkki]
  3. a b WM Haynes: ”3”, CRC handbook of chemistry and physics, s. 278. 95. painos. CRC Press, 2014. ISBN 9781482208689.
  4. a b c d e Folic acid Drugs.com. Viitattu 27.4.2019.
  5. IHR Abbasi et al: Folate promotes S-adenosyl methionine reactions and the microbial methylation cycle and boosts ruminants production and reproduction. AMB Express, 2018, 8. vsk, nro 65. PubMed:29687201. doi:10.1186/s13568-018-0592-5. ISSN 2191-0855. Artikkelin verkkoversio.
  6. J Zempleni et al: Handbook of vitamins, s. 386–403. 4. painos. Taylor & Francis, 2007. ISBN 9780849340222.
  7. CG Acevedo-Rocha et al: Microbial cell factories for the sustainable manufacturing of B vitamins. Current Opinion in Biotechnology, 2019, 56. vsk, s. 18-29. doi:10.1016/j.copbio.2018.07.006. Artikkelin verkkoversio.
  8. a b c M Eggersdorfer et al: ”Vitamins”, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, s. 139–146. American Cancer Society, 2000. ISBN 9783527306732. Teoksen verkkoversio.
  9. Suomalaiset ravitsemussuositukset 2014, s. 49–51. 5. painos. Valtion ravitsemusneuvottelukunta, 2018. ISBN 9789524538015. Teoksen verkkoversio.
  10. Overview on tolerable upper intake levels as derived by the Scientific Committee on Food (SCF) and the EFSA panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA) (pdf) EFSA. 2018. Viitattu 3.5.2019.
  11. a b R Pieroth et al: Folate and its impact on cancer risk. Current Nutrition Reports, 2018, 7. vsk, nro 3, s. 70–84. PubMed:30099693. doi:10.1007/s13668-018-0237-y. ISSN 2161-3311. Artikkelin verkkoversio.
  12. ESCO report on analysis of risks and benefits of fortification of food with folic acid. EFSA Supporting Publications, 2009, 6. vsk, nro 8. doi:10.2903/sp.efsa.2009.EN-3. ISSN 2397-8325. Artikkelin verkkoversio. (Arkistoitu – Internet Archive)
  13. G. P. Devnath et al: Fatal folic acid toxicity in humans. Journal of Forensic Sciences, 2017, 62. vsk, nro 6, s. 1668–1670. PubMed:28261784. doi:10.1111/1556-4029.13489. ISSN 1556-4029. Artikkelin verkkoversio.
  14. RP Beliles: The influence of pregnancy on the acute toxicity of various compounds in mice. Toxicology and applied pharmacology, 1972, 23. vsk, nro 4, s. 537–540. PubMed:4674811. doi:10.1016/0041-008X(72)90094-4.
  15. Combs, s. 355–379
  16. JA Blair, IT Johnson, AJ Matty: Aspects of intestinal folate transport in the rat. The Journal of Physiology, 1976, 256. vsk, nro 1, s. 197–208. PubMed:933030. ISSN 0022-3751. Artikkelin verkkoversio.
  17. RL Kisliuk et al: Diastereoisomers of 5,10-methylene-5,6,7,8-tetrahydropteroyl-D-glutamic acid. Journal of Medicinal Chemistry, 1977, 20. vsk, nro 11, s. 1531–1533. doi:10.1021/jm00221a038. ISSN 0022-2623. Artikkelin verkkoversio.
  18. Viittausvirhe: Virheellinen <ref>-elementti;viitettä c2 ei löytynyt
  19. a b c J Zempleni et al: Handbook of vitamins, s. 386–403. 4. painos. Taylor & Francis, 2007. ISBN 9780849340222.

Aiheesta muualla

muokkaa