Kloramfenikoli
| |
| |
Kloramfenikoli
| |
| Systemaattinen (IUPAC) nimi | |
| 2,2-dikloori-N-[(1R,2R)-1,3-dihydroksi-1-(4-nitrofenyyli)propan-2-yyli]asetamidi | |
| Tunnisteet | |
| CAS-numero | |
| ATC-koodi | D06 |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| Kemialliset tiedot | |
| Kaava | C11H12N2Cl2O5 |
| Moolimassa | 323,126 |
| SMILES | Etsi tietokannasta: , |
| Fysikaaliset tiedot | |
| Sulamispiste | 150,5 °C [1] |
| Liukoisuus veteen | 2,5 g/l (25 °C)[1] |
| Farmakokineettiset tiedot | |
| Hyötyosuus | 75–90 % |
| Proteiinisitoutuminen | 50–60 %[1] |
| Metabolia | Hepaattinen |
| Puoliintumisaika | 2–4 tuntia[2] |
| Ekskreetio | ? |
| Terapeuttiset näkökohdat | |
| Raskauskategoria |
? |
| Reseptiluokitus |
|
| Antotapa | Oraalinen, topikaalinen, injektio |
Kloramfenikoli (C11H12Cl2N2O5) on ensimmäinen niin kutsutuista laajakirjoisista antibiooteista, joka tehoaa moniin bakteereihin. Vaikutukseltaan se on bakteeriostaattinen. Kloramfenikolilla on vakavia sivuvaikutuksia suun sisäisesti käytettynä, minkä vuoksi sen käyttö on vähentynyt.
Vaikutusmekanismi ja metabolia muokkaa
Kloramfenikoli kiinnittyy bakteerien ribosomien suurempaan 50S-alayksikköön kovalenttisesti. Tämä estää bakteerien proteiinisynteesin ja siten niiden kasvun ja lisääntymisen. Yhdiste tehoaa muun muassa anaerobisiin bakteereihin, Chlamydia-suvun bakteereihin ja mykoplasmoihin. Suomessa sitä käytetään lähinnä silmätulehdusten hoitamiseen silmätippoina, mutta muualla sitä käytetään muihinkin infektioihin, kuten koleraan.[2][1] Kloramfenikoli on optisesti aktiivinen yhdiste ja bakteeriostaattista tehoa on ainoastaan sen (-)-isomeerilla. Rakenteellisesti tärkeitä seikkoja aktiivisuuden kannalta on 1,3-propaanidioli-yksikön D-konfiguraatio ja vahvasti elektroneja puoleensavetävä nitroryhmä aromaattisessa renkaassa.[3]
Ihmisen elimistössä maksa metaboloi kloramfenikolin suurimmilta osin. Tärkeimmät sen aineenvaihduntatuotteista ovat konjugaatin muodostuminen glukuronihapon kanssa ja pelkistyminen ja hydrolyysi. Vastasyntyneillä lapsilla glukuronidaatio ei toimi yhtä tehokkaasti kuin aikuisilla, joten puoliintumisaika on huomattavasti pidempi, jopa 30 tuntia.[1][2]
Haittavaikutukset ja resistenttiys muokkaa
Lievimpiä kloramfenikolin aiheuttamia haittavaikutuksia ovat huonovointisuus ja ripuli. Yksi vakavammista sen aiheuttamista haittavaikutuksista liittyy sen luuydintoksisuuteen ja se voi aiheuttaa jopa kuolemaan johtavan luuydinsupression eli aplastisen anemian. Tämä haittavaikutus on yhdistetty aromaattisen renkaan nitroryhmään. Vastasyntyneille lapsille kloramfenikoli voi aiheuttaa niin kutsutun harmaan lapsen oireyhtymän, joka on useimmiten tappava. Tyypillisiä oireita ovat ihon harmaa väri ja hypotermia.[1][2][3]
Bakteerit kehittävät suhteellisen helposti resistenttiyden kloramfenikolille. Lääkeainetta inaktivoiva entsyymi bakteereissa on kloramfenikoliasetyylitransferaasi tai Cfr-entsyymi, ja resistenttiys välittyy plasmidien kautta. Kloramfenikoliasetyylitransferaasi liittää kloramfenikolin hydroksyyliryhmiin asetyyliryhmän, jolloin muodostuu 1-O-asetyyli-, 3-O-asetyyli- ja 1,3-di-O-asetyylijohdannaisia, jotka ovat tehottomia antibiootteina.[3]
Cfr on proteiini, joka metyloi adenosiininukleotidin peptidyylitransferaasi keskuksessa (PTC) eli johtaa C-8 metylaatioon adeniini 2503 rRNA:ssa. Cfr-geeniä on tunnistettu ympäri maailman sekä gram-negatiivisissa että gram-positiivisissa bakteereissa.[4][5] Cfr:n lisääntynyt kyky aiheuttaa antibioottiresistenttiä liittyy lisääntyneeseen ribosomaalisen RNA:n (rRNA) metylaatioon adenosiini 2503:n C-8:ssa. Cfr:n ilmentymistä lisäävät lisääntynyt transkriptio, joka johtuu Ptet-promoottorin muutoksista sekä mutaatiot, jotka parantavat sekä translaatiotehokkuutta että proteiinin vakautta. A2503:n modifiointi Cfr:llä ei vaikuta A2503-nukleotidin rakenteeseen tai sijaintiin. Adeniinirengas pysyy syn-konformaatiossa ja asettaa C8-metyyliryhmän suoraan PTC:hen estääkseen antibioottien sitoutumisen. [4]
Valmistus muokkaa
Kloramfenikoli eristettiin vuonna 1947 Streptomyces venezuelae -bakteerista ja sitä valmistettiin bioteknisesti. Nykyään sitä valmistetaan pääasiallisesti synteettisesti ja kloramfenikoli on ainoa täysin synteettisesti valmistettava antibiootti. Kloramfenikolisynteesin lähtöaineena käytetään 4-nitroasetofenonia, josta saadaan kloramfenikolia seitsemän reaktiovaiheen jälkeen.[3][6]
Käyttö muokkaa
Kloramfelikolia käytetään silmätippoina tai silmävoiteena, toisinaan yhdistettynä kortikosteroidiin. Tuoteniminä ovat käytössä Oftan Akvakol ja Oftan Chlora[7][8]. Oftan Dexa-Chlora -yhdistelmävoide sisältää kortikosteroidina deksametasonia[9]. Myös vuotavaan korvaan voidaan valikoidussa tapauksissa käyttää lääkärin määräyksellä paikallisesti kloramfenikolia, mutta se on ototoksinen eli saattaa vahingoittaa itse kuuloelintä[10].
Lähteet muokkaa
- ↑ a b c d e f Chloramphenicol DrugBank. Viitattu 22.4.2013. (englanniksi)
- ↑ a b c d Raimo K. Tuominen ja Pekka T. Männistö: 52. Proteiinisynteesiä estävät mikrobilääkkeet Farmakologia ja toksikologia. Medicina. Viitattu 17.10.2023.
- ↑ a b c d Tattanahalli Nagabhushan, George H. Miller & Kanwal J. Varma: Chloramphenicol and Analogues, Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, John Wiley & Sons, New York, 2000. Viitattu 22.4.2013
- ↑ a b Kaitlyn Tsai, Vanja Stojković, Lianet Noda-Garcia, Iris D Young, Alexander G Myasnikov, Jordan Kleinman: Directed evolution of the rRNA methylating enzyme Cfr reveals molecular basis of antibiotic resistance. eLife, 11.1.2022, 11. vsk, s. e70017. doi:10.7554/eLife.70017. ISSN 2050-084X. Artikkelin verkkoversio.
- ↑ Jianzhong Shen; Yang Wang; Stefan Schwarz: Presence and dissemination of the multiresistance gene cfr in Gram-positive and Gram-negative bacteria academic.oup.com. 29.3.2013. Viitattu 20.2.2022.
- ↑ Ṛuben Vardanyan, Victor J. Hruby: Synthesis of essential drugs, s. 483. Elsevier, 2006. ISBN 978-0-444-52166-8. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 22.4.2013). (englanniksi)
- ↑ Oftan Akvakol 5 mg/ml silmätipat apteekkituotteet.fi. 2019. Lääketietokeskus. Viitattu 10.6.2019.
- ↑ Oftan Chlora silmävoide 10mg/g Pharmaca Fennica Lääkeinfo. 24.1.2017. Viitattu 10.6.2019.
- ↑ Oftan Dexa-Chlora silmätipat liuos 1/2 mg/ml, silmävoide 1/2 mmg/g Pharmaca Fennica. 1.12.2016. Viitattu 10.6.2019.
- ↑ Erkki Hopsu, Mervi Närkiö-Mäkelä ja Juha Silvola: Miten ja milloin käytän korvaan tippoja? Duodecim 2011 1470–1480. 2011. Viitattu 10.6.2019.