Tollin kaltaiset reseptorit

Tollin kaltaiset reseptorit[1] eli TLR:t tai Toll:in kaltaiset reseptorit[2] ovat ryhmä reseptoreita, joita on kaikissa selkärankaisten ja selkärangattomien luontaista immuniteettia ylläpitävissä soluissa, kuten makrofageissa ja neutrofiileissä.[3] TLR:t ovat osa luontaista immuniteettia, joka suojaa eliöitä automaattisesti eri taudinaiheuttajilta eli patogeeneiltä. TLR:t eivät siis ole osa hankinnaista immuniteettia, jossa immuniteetin tulee ensin kehittyä jotakin patogeeniä kohtaan ennen kuin eliö voi tehokkaasti puolustautua sitä vastaan. TLR:t kuuluvat laajempaan malleja tunnistavien reseptorien (PRR:ien) ryhmään. Nämä "mallit" ovat tiettyjä kohtia aineissa, jotka patogeenit ovat tuottaneet. Näitä aineita sanotaan PAMP-molekyyleiksi tai TLR:ien ligandeiksi. Nämä aineet kuuluvat usein patogeenien perusrakenteeseen, jotta patogeenit eivät voi helposti piilottaa näitä rakenteita TLR:iltä tai muilta PPR:iltä. Jotkin TLR:t sitovat luontaisesti myös eliön solujen vaurioitumisessa vapautuvia aineita, kuten lämpöshokkiproteiineja.[4] Selkärankaisissa TLR:t ovat lähes yksinomaan vain osa immuunipuolustusta, mutta monissa selkärangattomissa ne osallistuvat myös yksilönkehitykseen.[3]

Ihmisissä on 10 eri tyyppistä TLR:ää, jotka on numeroitu yhdestä 10:neen (TLR1–10).[5] Monissa muissa selkärankaisissa on osin samat TLR:t kuin ihmisissä, mutta joissakin lajeissa niitä on vähemmän ja joissakin enemmän. Selkärankaisista on tunnistettu yhteensä ainakin 28 TRL:ää vuoteen 2018 mennessä. Selkärangattomissa niitä taas on lajista riippuen jopa satoja.[3]

On myös kehitetty lääkkeitä, jotka sitoutuvat TLR:iin agonisteina tai antagonisteina. Esimerkiksi imikimodi on TLR7-agonisti, joka toimii siten muun muassa syylälääkkeenä.[6]

Rakenne ja luokitteluMuokkaa

 
Ihmisen TLR4-homodimeerin osittainen kolmiulotteinen rakenne. Harmaa: solukalvo. Siniset viivat: α-kierteiden likimääräinen esitys. Yläosa: LRR-domeeni (PDB: 3FXI). Alaosa: TIR-domeeni (PDB: 2J67).

TLR:t ovat kaksoislipidikalvon läpäiseviä tyypin I proteiineja (ne läpäisevät kalvon yhdellä α-kierteellä).[3] Niissä on tämän lisäksi 2 muuta proteiinidomeenia, jotka ovat yleensä leusiinirikkaan toistojakson eli LRR-proteiinimotiivin (engl. leucine-rich repeat) sisältävä domeeni ja Toll-interleukiini 1- eli Toll/IL-1-reseptoridomeeni (TIR-domeeni).[5]

Aminohapposekvenssien samankaltaisuuden perusteella selkärankaisten vuoteen 2018 mennessä tunnistetut 28 TLR:ää jaetaan kuuteen alaperheeseen.[7][3] TLR1-alaperheeseen kuuluvat ainakin TLR1/2/6/10/14/15/16/18/24/25/27/28. TLR3-perheeseen kuuluu vain TLR3, TLR4-perheeseen vain TLR4 ja TLR5-perheeseen vain TLR5. TLR7-perheeseen kuuluvat TLR7/8/9. TLR11-perheeseen kuuluvat TLR11/12/13/19/20/21/22/23/26.[3]

Signaalin välitysMuokkaa

TIR-domeeni saa aikaan reseptorisignaalin LRR-domeenin sitoessa TLR:n aktivoivan ligandin.[3] Tällöin TLR muodostaa parin toisen samanlaisen tai erilaisen TLR:n kanssa tuottaen siis vastaavasti homo- tai heterodimeerin.[5] Dimeerin TIR-domeeneihin sitoutuu sitten lähes kaikkien TLR:ien kohdalla myeloidinen erilaistumistekijä 88 eli MyD88. Poikkeuksena on kuitenkin muun muassa nisäkkäiden TLR3 tai TLR4, joihin kiinnittyy TRIF. Nisäkkäiden TLR4 tosin vaatii tähän adaptoriproteiinin. MyD88- ja TRIF-välitteiset reitit johtavat eri proteiinien välityksellä lopulta geeniekspression muutoksiin.[5][3] Mikäli TLR:t liittyvät immuunipuolustukseen, tämä voi johtaa esimerkiksi interleukiini 1:n, kemokiinien, muiden sytokiinien tai tuumorinekroositekijä alfan (TNF-α) vapautumiseen solusta. Nämä edistävät paikallista tulehdusta muun muassa kerryttämällä tulehduskohtaan kudosnestettä ja valkosoluja.[4]

Ihmisten TL-reseptoritMuokkaa

Ihmisistä on tunnistettu kymmenen TLR:ää ainakin vuoteen 2020 mennessä. Nämä ovat alla olevassa taulukossa.[5] TLR10 tosin on viimeisin ihmisistä löydetty TLR ja se löydettiin jo vuonna 2001.[8][5] TLR:t tunnistavat tiettyjen taudinaiheuttajien eli patogeenien läsnäolon ihmisessä sitoutumalla niiden rakenteeseen kuuluviin tai muuten niiden läsnäoloon liittyviin aineisiin, joita sanotaan PAMP-molekyyleiksi (engl. pathogen-associated molecular pattern molecules eli "patogeeniassosioituneet molekyylirakenteet"). Nämä aineet ovat TLR:ien ligandeja.[4] Osa TLR:istä on solukalvoilla, joissa ne tunnistavat ulkoisia patogeenejä. Osa taas on solujen sisällä fagolysosomeissa eli endolysosomeissa (nämä kalvorakkulat kuuluvat endosomeihin). Solujen sisäiset TRL:t tunnistavat lähinnä patogeenien DNA:ta tai RNA:ta.[6] Ihmisten monosyyteissä ja B-imusoluissa on lähes kaikkia eri tyyppisiä TLR:iä. Niitä on rajatummin myös muun muassa syöttösoluissa, epiteelin soluissa (esimerkiksi suoliston sisäpinnan soluissa) ja joissakin dendriittisoluissa.[4] Ihmisissä ilmenee yhden nukleotidin polymorfiaa eli perinnöllistä vaihtelua TLR:ien välillä, joka liittyy TLR:stä riippuen lähinnä alttiuteen sairastua joihinkin infektioihin tai tulehduksellisiin sairauksiin.[6]

Ihmisten TL-reseptorit
Nimi Tunnistetut patogeenit PAMP-molekyylit tai muut luontaiset ligandit Sijainti[6] Synonyymit[9] Geenin kohta kromosomissa[9]
TLR1 Bakteerit[4] Triasyylilipopeptidit[6] Solukalvo (solun ulkopuolella) rsc786, KIAA0012, CD281 4p14
TLR2 Bakteerit, hiivat, kehon vaurioituneet solut[4] Peptidoglykaani, lipoteikkohappo, lipoarabinomannaani, lipoproteiinit tai -peptidit, fenoliliukoiset moduliinit (engl. phenol-soluble modulins), glykolipidit, poriinit, tsymosaani, HSP70, lipopolysakkaridit,[6] glykosyylifosfatidyyli-inositoli- eli GPI-ankkurit[4] Solukalvo (solun ulkopuolella) TIL4, CD282 4q31.3
TLR3 Virukset[4] Kaksijuosteinen RNA (dsRNA)[4] Fagolysosomi (solun sisäpuolella) CD283 4q35.1
TLR4 Bakteerit, virukset, kehon vaurioituneet solut[4] Jotkin virusproteiinit (muun muassa fuusioproteiinit ja viruskuoriproteiinit), lipopolysakkaridit, lämpösokkiproteiinit (HSP22, HSP60, HSP70 ja HSP96), HMGB1-proteiini, fibronektiinityypin III domeeni, hyaluronihapon oligosakkaridit, heparaanisulfaatti, fibrinogeeni, jotkin tyydyttyneet rasvahapot, alfa-2-hs-glykoproteiini (fetuiini A)[6] Solukalvo (solun ulkopuolella) hToll, CD284, TLR-4, ARMD10 9q33.1
TLR5 Bakteerit[4] Flagelliini[6] Solukalvo (solun ulkopuolella) TIL3, FLJ10052, MGC126430, MGC126431, SLEB1 1q41
TLR6 Bakteerit, parasiitit, hiivat[4] Diasyylilipopeptidit, tsymosaani[6] Solukalvo (solun ulkopuolella) CD286 4p14
TLR7 Virukset[4] Yksijuosteinen RNA (ssRNA)[6] Fagolysosomi (solun sisäpuolella) Xp22.2
TLR8 Virukset[4] Yksijuosteinen RNA (ssRNA)[6] Fagolysosomi (solun sisäpuolella) CD288 Xp22.2
TLR9 Virukset, bakteerit[4] CpG-saarekkeita sisältävä DNA[4] Fagolysosomi (solun sisäpuolella) CD289 3p21.2
TLR10 Tuntematon Tuntematon[5] Fagolysosomi (solun sisäpuolella) CD290 4p14

TL-reseptorit muissa eliöissäMuokkaa

SelkärankaisetMuokkaa

Vuoteen 2018 mennessä selkärankaisista on löydetty ainakin 28 eri TLR-tyyppiä. Nisäkkäistä niitä on löydetty 13. Nämä on numeroitu yhdestä 13:een (TLR1–13). Esimerkiksi hiirissä on nämä kaikki[3] paitsi TLR10, josta niillä on vain toimimaton valegeeni.[5] Eri linnuista TRL:iä on tunnistettu 10 (TLR1–7, TLR15, TLR16 ja TLR21), matelijoista 7 (TLR2–7 ja TLR13), sammakkoeläimistä 14 (TLR1–9, TLR12–13, TLR14 ja TLR21–22), varsinaisista luukaloista 20 (TLR1–5, TLR7–9, TLR13–14, TLR18–23 ja TLR25–28), rustokaloista 6 (TLR2–3, TLR6, TLR9, TLR14 ja TLR22) ja ympyräsuisista 6 (TLR3, TLR5, TLR7–8, TLR14 ja TLR24).[3]

Kaikissa selkärankaisissa TLR:t osallistuvat tiettävästi pelkästään luontaisen immuniteetin ylläpitoon. Poikkeuksena ovat sammakkoeläimet, joissa TRL:t ilmeisesti osallistuvat yksilönkehitykseen.[3]

SelkärangattomatMuokkaa

Selkärangattomissa eliöissä TLR:ien määrä vaihtelee yhdestä satoihin. Esimerkiksi eleganssimadossa TLR:iä on vain yksi. Strongylocentrotus purpuratus -merisiilissä TLR:iä koodaavia geenejä taas on löydetty 222.[3] Toisin kuin selkärankaisissa, selkärangattomissa ei ole suoranaista hankinnaista immuniteettia, vaikka osa niistä voikin muun muassa muokata luontaisen immuniteetin vastetta aikaisimpiin patogeenialtistuksiin perustuen tai siirtää epigeneettisesti ympäristön muovaamaa immuunivastetta sukupolvelta toiselle.[10] Siksi TLR-pohjaiset luontaisen immuniteetin järjestelmät ovat kehittyneempiä useimmissa selkärangattomissa kuin selkärankaisissa. Monissa selkärangattomissa TLR:t osallistuvat myös yksilönkehitykseen.[3]

HistoriaMuokkaa

Charles A. Janeway esitti ensimmäisenä teorian TLR-tyyppisten reseptorien olemassaolosta vuonna 1989.[11] Bruno Lemaitre, Jules Hoffmann ja kollegat tunnistivat vuonna 1996 ensimmäisen TLR:n. He löysivät sen banaanikärpäsestä ja nimesivät sen "Toll-reseptoriksi", josta myös nimi TLR eli "Tollin kaltaiset reseptorit" tulee. He huomasivat Toll-reseptorin olevan osa kärpästen luontaista immuniteettia, sillä sen toimintaa heikentävät mutaatiot tekivät kärpäsistä alttiita tartunnoille.[12][11] "Toll" taas vakiintui vuonna 1985 nimeksi tuolloin vielä ominaisuuksiltaan osin tuntemattomalle reseptoria koodaavalle mutanttigeenille, kun Christiane Nüsslein-Volhard esitti saksaksi hämmästyneen lausahduksen "Das war ja toll!" ("Olipas outoa!") geeniä kantavia mutanttikärpäsiä tutkiessaan.[13][14]

Toll-reseptorin löytymisen seurauksena Ruslan Medzhitov, Paula Preston-Hurlburt ja Charles A. Janeway löysivät ensimmäisen ihmisen TLR:n vuonna 1997, jonka he nimesivät "hToll-reseptoriksi". Nykyään hToll tunnetaan nimellä TLR4.[15][11] Sittemmin ihmisten ja muiden eliöiden TLR:iä on löydetty lisää. TLR10:n on viimeisin ihmisestä löydetty TLR. Sen löysivät Chuang ja Ulevitch vuonna 2001.[8][5]

Lääketieteen Nobel-palkinto annettiin vuonna 2011 Jules Hoffmannille ja Bruce Beutlerille heidän työstään TLR:ien parissa. Beutler sai palkinnon, sillä vuonna 1998 hän ja kollegat kloonasivat eräästä tunnetusta bakteeritartunnoille alttiista koehiirikannasta tartuntaherkkyyden aiheuttavan TLR4:n virheellisen geenin.[11]

LähteetMuokkaa

  1. Septinen sokki ja Tollin kaltaiset reseptorit. Duodecim, 2004, 120. vsk, nro 17, s. 2051. ISSN 0012-7183. Artikkelin verkkoversio.
  2. Finto: MeSH: toll:in kaltaiset reseptorit finto.fi. Viitattu 12.3.2021.
  3. a b c d e f g h i j k l m L. Nie et al.: Toll-like receptors, associated biological roles, and signaling networks in non-mammals. Frontiers in Immunology, 2018, 9. vsk, nro 1523. PubMed:30034391. doi:10.3389/fimmu.2018.01523. ISSN 1664-3224. Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  4. a b c d e f g h i j k l m n o p H. P. Rang et al: Rang and Dale's pharmacology, s. 78–89. 8. p.. Elsevier, 2016. ISBN 9780702053627. (englanniksi)
  5. a b c d e f g h i F. Fore et al: TLR10 and its unique anti-inflammatory properties and potential use as a target in therapeutics. Immune Network, 2020, 20. vsk, nro 3. PubMed:32655969. doi:10.4110/in.2020.20.e21. ISSN 1598-2629. Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  6. a b c d e f g h i j k K. Vijay: Toll-like receptors in immunity and inflammatory diseases: Past, present, and future. International Immunopharmacology, 2018, 59. vsk, s. 391–412. PubMed:29730580. doi:10.1016/j.intimp.2018.03.002. ISSN 1567-5769. Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  7. I Botos, DM Segal, DR Davies: The structural biology of Toll-like receptors. Structure, 2011, 19. vsk, nro 4, s. 447–459. PubMed:21481769. doi:10.1016/j.str.2011.02.004. ISSN 0969-2126. Artikkelin verkkoversio.
  8. a b T. Chuang, R. J. Ulevitch: Identification of hTLR10: a novel human Toll-like receptor preferentially expressed in immune cells. Biochimica Et Biophysica Acta, 2001, 1518. vsk, nro 1-2, s. 157–161. PubMed:11267672. doi:10.1016/s0167-4781(00)00289-x. ISSN 0006-3002. Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  9. a b Toll like receptors (TLR) genenames.org. Viitattu 10.3.2021. (englanniksi)
  10. D. Melillo et al.: Innate immune memory in invertebrate metazoans: a critical appraisal. Frontiers in Immunology, 2018, 9. vsk, nro 1915. PubMed:30186286. doi:10.3389/fimmu.2018.01915. ISSN 1664-3224. Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  11. a b c d S. N. Vogel: How discovery of Toll-mediated innate immunity in Drosophila impacted our understanding of TLR signaling (and vice versa). The Journal of Immunology, 2012, 188. vsk, nro 11, s. 5207–5209. PubMed:22611247. doi:10.4049/jimmunol.1201050. ISSN 0022-1767. Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  12. B. Lemaitre et al.: The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults. Cell, 1996, 86. vsk, nro 6, s. 973–983. PubMed:8808632. doi:10.1016/s0092-8674(00)80172-5. ISSN 0092-8674. Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  13. K. V. Anderson, G. Jürgens, C. Nüsslein-Volhard: Establishment of dorsal-ventral polarity in the Drosophila embryo: genetic studies on the role of the Toll gene product. Cell, 1985, 42. vsk, nro 3, s. 779–789. PubMed:3931918. doi:10.1016/0092-8674(85)90274-0. ISSN 0092-8674. Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  14. G. K. Hansson, K. Edfeldt: Toll to be paid at the gateway to the vessel wall. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2005, 25. vsk, nro 6, s. 1085–1087. PubMed:15923538. doi:10.1161/01.ATV.0000168894.43759.47. ISSN 1524-4636. Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)
  15. R. Medzhitov, P. Preston-Hurlburt, C. A. Janeway: A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature, 1997, 388. vsk, nro 6640, s. 394–397. PubMed:9237759. doi:10.1038/41131. ISSN 0028-0836. Artikkelin verkkoversio. (englanniksi)