[[Bartolomeo Kolumbus]], [[Kristoffer Kolumbus|Kristoffer Kolumbuksen]] veli, perusti kaupunginSanto Domingon vuosien [[1496]] ja [[1498]] välillä nimellä ''Santo Domingo de Guzmán'' Ozama-joen itärannalle. Kuvernööri ''[[Friar Nicolás de Ovando'']] laajensi kaupunkia länsirannalle vuonna [[1502]]. Kaupunki oli esikuvana muille uuden maailman koloniaalikaupungeille. [[Aragonian kuningaskunta|Aragonian kuningaskunnan]] [[Ferdinand Katolilainen|Aragonin Ferdinand II]] antoi kaupungille vaakunan, jossa luki "Intian”Intian ensimmäinen kaupunki"kaupunki”.
Kaupunkiin rakennettiin läntisen pallonpuolen ensimmäinen linnoitus (''Fortaleza Ozama''), ensimmäinen sairaala (''hospitalHospital de San Nicolás de Bari''), ensimmäinen katedraali (''Primada de América''), ensimmäinen katu (''Calle las Damas'') ja ensimmäinen [[luostari]] (''Monasterio de San Francisco'').
Vuonna [[1538]] alkoi [[Uusi maailma|uuden maailman]] ensimmäisen [[yliopisto]]nyliopiston rakentaminen. Se sai nimen ''Santo Tomás de Aquino'', samannimisen pyhimyksen mukaan. Se toimii edelleen nimellä ''Universidad Autónoma de Santo Domingo'' (UASD).
Katedraalissa olevan hautakiven alla oli Kristoffer Kolumbuksen viimeinen lepopaikka, mutta jäännökset siirrettiin ''Faro A Colón''ille (Kolumbuksen majakka) vuonna [[1990]]. Jäännösten aitoudesta ei ole varmuutta -– myös Espanjassa väitetään olevan Kolumbuksen luut.
[[Sir Francis Drake]] tuhosi kaupunkia vuonna [[1586]] ja [[hurrikaani]] hävitti sen lähes kokonaan [[vuonna 1930]]. Se rakennettiin uudelleen ja nimettiin ''Ciudad TrujilloTrujilloksi''ksi[[diktaattori]] [[Rafael Leónidas Trujillo]]n mukaan, mutta kaupunki sai vanhan nimensä takaisin välittömästi Trujillon salamurhan jälkeen [[vuonna 1961]].<ref>[http://www.colonialtours.com.do/Englishsanto.htm Santo Domingo de Guzman] Colonial Tours</ref>
