''[[Metal Gear Solid V: Ground Zeroes]]in'' lopussa legendaarisen palkkasoturi Snaken eli [[Big Boss]]in yksityisarmeija Militaires Sans Frontièresin tukikohtaan hyökättiinhyökätään. Snake loukkantuiloukkantuu hyökkäyksessä ja vaipuu koomaan yhdeksäksi vuodeksi. Pelin tapahtumat alkavat sairaalasta vuonna 1984, kun Snake herää koomastaan. Aseistautunut joukko hyökkää sairaalaan, ja salaperäinen mies joka kutsuu itseään nimellä Ishmael auttaa Snaken pakenemaan. Pian Ishmael katoaa jälkiä jättämättä, ja Snake kohtaa vanhan kilpailijan ja ystävänsä [[Revolver Ocelot|Ocelot]]in, jonka avulla Snake onnistuu pääsemään karkuun heitä jahtaavilta vihollisilta. Ocelotin kanssa Snake matkustaa Afganistaniin. Snaken entinen kumppani Kazuhira Miller on siellä Neuvostoliiton joukkojen vangitsemana, joten Snake aloittaa yksin tehtävän kumppaninsa pelastamiseksi.<ref name="Story">{{Verkkoviite|Osoite = http://www.konami.jp/mgs5/tpp/en/story/index.php5|Nimeke = Story - Metal Gear Solid V: The Phantom Pain|Julkaisija = Konami|Viitattu = 19.8.2015|Kieli = {{en}} }}</ref> Lopulta Snake alkaaryhtyy johtamaan uutta yksityisarmeija Diamond Dogsia, ja alkaa hakemaanhakee kostoa yhdeksän vuoden takaisille tapahtumille.
