Leónin seudulta löytyy kymmenen eri arkeologista aluetta. Suurin osa näistä on Chupícuaro-kulttuurin peruja. Klassisella aikakaudella alue oli teotihuacanilaisten ja tolteekkien vaikutuksen alaisena. 1200-luvulla chichimecat valtasivat alueen ja hallitsivat sitä siirtomaavallan aikoihin asti.
Vuonna 1530 Nuño Beltrán de Guzmán saapui alueelle Tarasco-intiaanien johdattamana ja antoi alueelealueelle nimen Nuestra Señora. Maanviljelyä ja karjankasvatusta alettiin harjoittaa vuonna 1546 espanjalaisten toimesta, mutta nämä uudisasukkaat olivat jatkuvasti chichimeca-intiaanien hyökkäysten alaisina, sillä heitä pidettiin tunkeilijoina. Lopulta uudisasukkaat pyysivät apua Mexico Cityn joukoilta. Tämän seurauksena silloinen varakuningas Martín Enríquez de Almanza määräsi kaupungin perustettavaksi alueelle ja vuonna 1575 syntyi León. Juan Bautista de Orozco rakennutti kylään kaupungintalon ja ensimmäiset kadut. Samoihin aikoihin alueelle perustettiin kaksi muutakin kaupunkia: San Miguel ja Coecillo. Alueen väkiluvun kasvaessa kaupungeista lopulta eriytyivät omiksi kaupungeikseen San Francisco del Rincón, Purísima del Rincón, Ciudad Manuel Doblado, Huanímaro, Abasolo, Cuerámaro ja Pénjamo.
Vuonna 1582 Isä Espino perusti kaupunkiin ensimmäisen sairaalan, joka sai nimen San Cosme y San Damián.
