Rango on lemmikkikameleontti, joka joutuu vahingossa autiomaahan. Papuita-niminen lisko vie Rangon Dirt-nimiseen kylään, jokajossa kärsiikärsitään veden puutteestavedenpuutteesta. Rango kertoo saluunassa nimensä, jonka hän keksii kaktusmehupullon etiketistä, ja kertoo tulevansa lännestä. Kylään ilmestyy haukka, jonka Rango tappaa tuurilla. Hän pääsee tapaamaan pormestaria, joka nimittää hänet sheriffiksi.
Pankistä ryöstetään vesi, ja Rango ottaa mukaansa joukon kyläläisiä etsimään varastettua vettä. Joukko luuleelöytää löytäneensä varkaatvesisäiliön, mutta vesisäilöse onkin tyhjä. JoukkoHe palaapalaavat takaisin kylään ilmantyhjin vettäkäsin, ja Kalkkaro-Jake karkottaa Rangon kylästä. Rango kohtaa Lännen Hengen, joka kertoo Rangollehänelle, että mies ei voi paeta omaa tarinaansa. Rango löytää venttiilin, joka sulkee vedentulon kylälle.
Kylällä Jake uhkaa tappaa Papuitan, mutta Rango ilmestyy paikalle ja haastaa Jaken kaksintaisteluun. Rango voittaa Jakentaistelun, mutta pormestari uhkaa Papuitaa ja Rango antautuu. Papuita ja Rango heitetään vesisäiliöön, joka alkaa täyttyä. Pormestari aikoo tappaa Jaken, mutta aseen ainoa luoti ei ollutkaanolekaan aseessaaaseessa vaan Rangolla. Luoti särkee vesisäiliön, ja Rango jasekä Papuita vapautuvat. Jake lähtee ja vie pormestarin mennessään.
