Vuonna 2001 Radnor valittiin näyttelemään sarjassa [[Off Centre]]. Kuitenkin rooli uudelleen valettiinvalittiin ja [[Eddie Kaye Thomas]] sai roolin. Vuonna 2002 hän teki Broadway debyyttinsä, näytelmässä [[The Graduate]]. Vuodesta 2005 lähtien Radnor on näytellyt Ted Mosbyn roolia hitti sarjassa [[Ensisilmäyksellä]]. Hän on esiintynyt myös Ted Mosbyn äänenä sarjassa [[Family Guy]]. Radnor teki esikoisohjausksen elokuvassa Rakkautta New Yorkissa, jossa hän oli myös kirjailija ja tähti. Hänen toisessa elokuvassa Liberal Arts, pääosissa on itsensä lisäksi [[Elizabeth Olsen]]. Radnor on esiintyt mm. elokuvissa [[Afternoon Delight]] ja [[Not Another Teen Movie]].
