Näyttelijänuransa O'BrienO’Brien aloitti [[Orson Welles]]in Mercury Players näyttelijäryhmässä.<ref name=BRI/> Hän siirtyi pian Hollywoodiin, jossa hänen ensimmäinen merkittävä roolinsa oli runoilija Gringorena vuoden 1939 elokuvassa ''[[Notre Damen kellonsoittaja (vuoden 1939 elokuva)|Notre Damen kellonsoittaja]]''.<ref name=BRI/> Hänen muita elokuviaan olivat muun muassa ''[[Kuollut saapuessaan]]'' (1950), ja ''[[Paljasjalkakreivitär]]'' (1954), josta hän sai [[Parhaan miessivuosan Oscar-palkinto|Parhaan miessivuosan Oscar-palkinnon]].<ref name=BRI/> Ehdolla Oscar-palkinnon saajaksi hän oli myös elokuvasta ''[[Toukokuun 7 päivää]]'' (1964). Uransa valkokankaalla O'BrienO’Brien päätti vuonna 1974 elokuvassa ''[[Melkein kuollut]]''.<ref name=BRI/>
O'BrienO’Brien on saanut kaksi tähteä [[Hollywood Walk of Fame]]lle.<ref name=HWOF>{{Verkkoviite | Osoite = http://www.hollywoodusa.co.uk/walkoffamestarlocations.htm| Nimeke = Hollywood Walk of Fame: Guide to and locations of the stars on Hollywood Boulevard |Julkaisija = hollywoodusa.co.uk| Viitattu = 16.3.2009 | Kieli = {{en}}}}</ref>