Wikipedia

Koliini

kemiallinen yhdiste
Tämä artikkeli käsittelee ravintoaineena toimivaa ionia. Koliini on myös Seinäjoen kaupunginosa.

Koliini on välttämätön ravinne ihmisille[3] ja monille muille eläimille. Koliini ilmenee suoloina (kuvan rakennekaavan X− on jokin anioni).[4]

Koliini
Tunnisteet
IUPAC-nimi 2-Hydroksi-N,N,N-trimetyylietan-1-aminium
CAS-numero 62-49-7
PubChem CID 305
SMILES C[N+](C)(C)CCO
Ominaisuudet
Molekyylikaava C5H14NO+
Moolimassa 104.17080 g/mol
Ulkomuoto viskoosi neste (hydroksidisuola)[1]
Liukoisuus veteen hydroksidi: liukoinen veteen ja etanoliin,[1] liukenematon dietyylieetteriin ja kloroformiin[2]

Aikuisten tulee saada ravinnostaan koliinia, koska elimistö ei syntetisoi sitä riittävästi saamastaan 3-fosfoglyseraatista[5]. Euroopan elintarviketurvallisuusviranomaisen EFSA:n mukaan vain pieni osa EU:n ja Yhdysvaltojen väestöä nauttii optimaalisen määrän koliinia[5]. Koliini liitettiin välttämättömien ravinteiden joukkoon vasta vuonna 1998[3].

Koliinia tulee saada ruuasta sellaisenaan tai koliinia sisältävinä fosfolipideinä, kuten fosfatidyylikoliineina.[2]

Koliinia ei pidetä vitamiinina, vaan ravinteena, joka muistuttaa aineenvaihdunnaltaan aminohappoja.[2] Kananmuna on ylivoimaisesti paras koliininlähde[5][6].

Ihmiset ja monet muut eläimet käyttävät koliinia tuottamaan sitä sisältäviä fosfolipidejä, jotka ovat välttämätön rakenneosa muun muassa solukalvoissa, monissa soluelimissä ja VLDL:ssä. Sitä vaaditaan myös asetyylikoliinin (välittäjäaine) ja trimetyyliglysiinin (osmoregulaattori) tuottoon. Osa kehossa muodostuvasta S-adenosyylimetioniinista tuotetaan trimetyyliglysiinin avulla. Koliinilla on myös muita toimintoja.[5]

Koliinin suoloja käytetään ravintolisänä kanojen, kalkkunoiden ja joidenkin muiden eläinten rehuissa. Sitä käytetään myös teollisuudessa, kuten piirilevyjen optisessa litografiassa valoresistin poistoon. Metakoliinia ja karbakoliinia, jotka ovat koliinijohdannaisia, käytetään lääkkeinä. Sen teofylliinisuolaa, koliiniteofyllinaattia, käytetään keuhkoputkia avaavana lääkkeenä.[1] Isotooppileimattuja koliineita, kuten hiili-11-koliinia, käytetään lääketieteellisessä kuvantamisessa.[7]

Suositukset ja saanti muokkaa

Yhdysvalloissa suositellaan naisille vähintään 425 milligrammaa koliinia päivässä ja miehille 550[8]. Yhdysvaltojen suositus kuvastaa sitä koliinin saantitasoa, jolla vältetään maksavaurion riski terveillä miehillä[5].

Euroopan elintarviketurvallisuusviraston EFSA:n asiantuntijapaneeli on esittänyt arvot koliinin riittävälle saannille (eng. adequate intake, AD). Nämä ovat arvioita siitä, mikä määrä koliinia riittää ylläpitämään jonkin väestöryhmän terveenä. Eri väestöryhmien riittävän saannin arvot on eritelty alla olevassa taulukossa.[5]

Paneelia pyydettiin alun perin määrittämään terveen väestön keskimääräisen saannin perusteella laskettava koliininsaannin viite- eli referenssiarvo (engl. dietary reference values, DRV). Paneeli ei kuitenkaan ryhtynyt tähän sen vuoksi, ettei veriplasman koliinipitoisuudesta voida päätellä ihmisen koliininsaantia. Sen sijaan päädyttiin laskemaan koliinille suositeltava vähimmäissaanti (engl. adequate intake, AI). Laskennan lähtökohtana oli havainto, jonka mukaan koliinin keskimääräinen päiväsaanti terveillä EU-maiden kansalaisilla on noin 370 milligrammaa/70-kiloinen henkilö. Kyseistä arvoa nostettiin vielä 400 milligrammaan, koska sen suuruisen koliininsaannin on havaittu ennallistavan alkavasta rasvamaksasta tai lihasvauriosta kertovat biomarkkerit lähes 70 prosentissa tapauksia tilanteessa, jossa koehenkilöille oli aiheutettu jompi kumpi edellä mainituista tiloista tiputtamalla koliininsaanti kymmenesosaan normaalista.[5][9]

Koliinin AI-arvot (mg/vrk, EFSA)[5]
Ikä Miehet

ja naiset

Raskaana

olevat

7–11 kk 160 480
1–3 v 140
4–6 v 170
7–10 v 250 Imettävät
11–14 v 340 520
15–17 v 400
≥18 v 400

2010-luvulla julkaistuissa yhdysvaltalaistutkimuksissa on paljastunut, että koliinin saanti on riittämätöntä lähes 90 prosentilla väestöstä. Myös EU-maissa vuosina 2000–2011 tehdyissä tutkimuksissa havaittiin, että suuri osa väestöstä sai liian vähän koliinia. Koliinin vuorokautinen saanti oli aikuisilla miehillä noin 332–468 milligrammaa ja naisilla 269–444. Saanti oli 75–127 mg/vrk alle 1-vuotiailla, 151–210 mg/vrk 1–3-vuotiailla, 177–304 mg/vrk 3–10-vuotiailla ja 244–373 mg/vrk 10–18-vuotiailla. Saanti oli 336 mg/vrk alle 18-vuotiailla raskaana olevilla ja 356 mg/vrk yli 18-vuotiailla raskaana olevilla.[5] Ravinnosta on vaikea saada optimaalisesti koliinia, jos siihen ei sisälly kananmunia. Raskaana olevien koliininsaanti on tarpeeseen nähden kaikkein heikointa.[10]

Liikasaanti muokkaa

EFSA ei ole esittänyt enimmäissaantisuositusta koliinille.[5] Jos koliinia nauttii noin 8–20 grammaa vuorokaudessa, siitä voi aiheutua matalaa verenpainetta, ripulia, pahoinvointia ja kehon ominaishajun muuttuminen kalamaiselle koliinista muodostuvan trimetyyliamiinin (TMA) takia.[5] Koliinin LD50 eli määrä, joka aiheuttaa kuoleman puolelle koe-eläimistä, on rotille 3–6 grammaa per kehon painokilo.[1]

Koliiniylimäärä muuntuu suolimikrobien ansiosta TMA:ksi, joka muuntuu maksassa trimetyyliamiini-N-oksidiksi (TMAO). TMA:n ja TMAO:n kohonneiden pitoisuuksien kehossa on havaittu liittyvän kasvaneeseen kuolleisuuteen sydän- ja verisuonitauteihin ateroskleroosin kautta.[11] Syynä tähän ovat tiettävästi olleet kuitenkin muut tekijät, kuten haitallisuutta tukevissa tutkimuksissa huonosti huomioidut tai toistaiseksi muutenkin huonosti tunnetut koehenkilöiden sairaudet ja geneettiset tekijät. Esimerkiksi munuaisten vajaatoiminta altistaa sydän- ja verisuonitaudeille vähentäen yleensä samalla TMA:n ja TMAO:n erittymistä pois kehosta. Tällöin TMA:n ja TMAO:n pitoisuudet muun muassa veressä kohoavat kertoen pikemminkin munuaisten vajaatoiminnasta. Koliinin saanti, TMA tai TMAO eivät siis itsessään tiettävästi lisää kuolleisuutta eri sairauksiin. Myös karnitiinista muodostuu TMA:ta ja TMAO:ta, mutta sen osalta pätee ehkä myös sama käänteinen syy-seuraussuhde.[12] TMA:ta ja TMAO:ta on paljon myös kaloissa, joiden säännöllinen syönti yleensä laskee kuolleisuutta sydän- ja verisuonitauteihin. Esimerkiksi kalojen omega-3-rasvahapot ovat terveyttä edistäviltä vaikutuksiltaan verrattain heikot ja tuskin pystyvät peittämään kehon TMA- ja TMAO-pitoisuuksien suurempaa (mutta todistamatonta) haitallisuutta.[11]

Puutos muokkaa

Selkeästi oireellista koliinipuutosta ei yleensä ilmene ihmisillä, sillä koliinia on monissa ruuissa. Lisäksi ihmiset pystyvät tuottamaan koliinia rajatusti (katso kohta biosynteesi). Yleensä syy puutokseen onkin jokin sairaus tai muu epäsuora tekijä.[2] Vakava koliinipuutos aiheuttaa ihmisillä lihasvaurioita tai rasvamaksaa, joka voi kehittyä kirroosiksi.[5] Vuonna 2007 suoritetussa ihmiskokeessa havaittiin, että lähes 80 prosentille hedelmällisessä iässä olleista koehenkilöistä kehittyi rasvamaksa tai lihasvaurio, kun heidän vuorokautinen koliininsaantinsa laskettiin 50 milligrammaan 42 vuorokauden ajaksi[13].

Ihmisten lisäksi muilla eläimillä koliinipuutoksessa ilmenee tyypillisesti maksan rasvoittumista ja vaurioita. Joillain niistä ilmenee koliinipuutoksessa myös verenvuotoa munuaisissa, joka tiettävästi johtuu osmoregulaattorina toimivan trimetyyliglysiinin puutteesta, jota eläimet tuottavat koliinista.[2]

Altistavat tekijät ja mekanismit muokkaa

Puutoksessa fosfatidyylikoliineita vaativan VLDL:n tuotto vähenee, jolloin lipidien poistuminen maksasta vähenee ja se rasvoittuu.[5] Maksavaurioille ehdotettu myös muitakin yhtaikaisesti ilmeneviä mekanismeja. Koliinia tarvitaan esimerkiksi myös fosfolipidien tuottoon, jotka ovat osa mitokondriokalvoja. Puutos alentaa kalvojen kykyä ylläpitää niiden välisiä ionipitoisuuseroja. Tämä johtaa häiriöihin rasvahappojen β-oksidaatiossa. Rasvojen hajoaminen maksassa siis myös vähenee. Edeltävien lisäksi muita maksaan vaikuttavia mekanismeja on ehdotettu.[14]

Koliinipuutokselle altistavat useat geneettiset tekijät ja kehon estrogeenipitoisuudet. Estrogeenit aktivoivat koliineita fosfatidyylikoliinien muodossa tuottavaa fosfatidyylietanolamiini-N-metyylitransferaasia (EC-numero 2.1.1.17). Siksi naisilla ennen menopaussia ja sen läpikäyneillä naisilla, jotka saavat estrogeenilisiä hormonikorvaushoitona, koliinin tarve ruuasta on miehiä alempi. Ilman lisiä koliinitarve on menopaussin jälkeen likimain sama kuin miehillä.[14] EFSA ei tutkimustiedon puutteen takia kuitenkaan ole laatinut sukupuolittain eriäviä koliinin saantiarvoja.[5] Tietyt suolimikrobit hajottavat koliinia toisia mikrobeja tehokkaammin ja vaikuttaen siten myös koliinitarpeeseen.[14]

Ruokapitoisuudet muokkaa

Koliinia on ruuissa vapaana molekyylinä ja sitoutuneena toisiin molekyyleihin, lähinnä fosfolipideihin, eritoten fosfatidyylikoliineihin[6].

Naudanmaksa näyttäisi olevan paras koliininlähde pitoisuudella 330 mg/100 g. Kananmunan koliinipitoisuus on 250 mg/100 g. Naudanjauhelihan koliinipitoisuus vaihtelee vähärasvaisen (5 % rasvaa) 71 prosentista runsasrasvaisen (30 %) 47 milligrammaan. Atlantinlohen koliinipitoisuus on 79 mg. Maidon pitoisuus vaihtelee rasvattoman maidon 20 :stä täysrasvaisen maidon 14 milligrammaan. Koliinia löytyy myös esimerkiksi avocadosta (14) ja voista (19 mg). Sen sijaan ruokaöljyt eivät yleensä ole hyviä koliininlähteitä.[15] Kvinoa, amarantti, tattari ja ohra ovat viljoista parhaat koliininlähteet[16].

Ihmisen rintamaito sisältää niin paljon koliinia, että vauvan yksinomainen rintaruokinta vastaa noin 120 mg/vrk koliinisaantia.[5]

Trimetyyliglysiini pystyy suorittamaan osan koliinin toiminnoista (katso toiminta eliöissä).[2] Trimetyyliglysiiniä on eritoten muun muassa vehnänalkioissa 1240 mg/100 g ja pinaatissa 600–645 mg/100 g.[6]

Ruokien koliinipitoisuuksiaa (mg/100 g)[6]
Lihat Vihannekset
Kananliha, paahdettu 65.83 Bataatti 13.11
Kananliha, paahdettu, ilman ihoa 78.74 Hapankaali 10.39
Kana, maksa 290.03 Herne 27.51
Katkarapu, tölkitetty 70.60 Jääsalaatti 6.70
Naudan jauheliha, pariloitu 79.32–82.35 Keräkaali 15.45
Naudanlihapihvi, paistettu 78.15 Kesäkurpitsa 9.36
Nauta, maksa, paistettu 418.22 Kukkakaali 39.10
Pekoni, paistettu 124.89 Kurkku 5.95
Siankylki, paistettu 102.76 Maissi, keltainen 21.95
Turska 83.63 Parsakaali 40.06
Lehmänmaitotuotteet Pinaatti 22.08
Hapankerma 20.33 Porkkana 8.79
Jugurtti 15.20 Punajuuri 6.01
Juusto 16.5–27.21 Romainesalaatti 9.92
Maito (täysmaito ja rasvaton) 14.29–16.40 Ruusukaali 40.61
Raejuusto 18.42 Tomaatti 6.74
Voi 18.77 Vihreä papu (haricot vert) 13.46
Viljat ja muut heinäkasvit Hedelmät
Kaura, lese 58.57 Appelsiini 8.38
Kaurahiutale 7.42 Avokado 14.18
Riisi, tumma 9.22 Banaani 9.76
Riisi, valkoinen 2.08 Greippi 7.53
Vehnä, alkio, paahdettu 152.08 Hunajameloni 7.58
Luumu, kuivattu 9.66
Muut Mansikka 5.65
Kananmuna 251.00 Mustikka 6.04
Maapähkinä 52.47 Omena 3.44
Oliiviöljy 0.29 Persikka 6.10
Soijapapu 115.87 Päärynä 5.11
Tofu 27.37 Vesimeloni 4.07
Valkoinen papu 26.93 Viinirypäle 5.63
a: ruuat ovat raakoja eli valmistamattomia ellei toisin mainita. Pitoisuudet ovat keskimääräisiä ja ne ovat summia vapaan koliinin ja eri molekyyleihin sitoutuneiden koliinien pitoisuuksista.

Terveysvaikutukset muokkaa

Itä-Suomen yliopistossa vuonna 2023 julkaistussa väitoskirjassa havaittiin, että ravinnosta eniten fosfatidyylikoliinia saaneilla miehillä esiintyi neljännes vähemmän dementiaa kuin vähiten saaneilla. He suoriutuivat lisäksi paremmin kielellistä kyvykkyyttä ja muistin toimintaa selvittävistä testeistä. Fosfatidyylikoliinin keskeisimmät lähteet olivat kananmuna ja liha. Tiedot kerättiin vuosina 1984–1989.[17]

Myös vuonna 2022 julkaistusta yhdysvaltalaistutkimuksesta saatiin samankaltainen tulos[18]. Alzheimerin taudille alttiilla hiirillä tehdyssä interventiotutkimuksessa on havaittu, että niiden hiirten, joiden elinikäinen koliininsaanti viisinkertaistettiin, muisti oli parempi ja niiden aivoissa esiintyi myös vähemmän amyloidiplakkia ja vähemmän mikrogliojen aktivaatiota[19].

Runsaasti koliinia nauttivilla ihmisillä esiintyy tavallista vähemmän kroonisia sairauksia[20]. Koliininpuutos lisää esimerkiksi verisuonitauteihin ja maksasyöpään liittyvän rasvamaksan riskiä. Lisäksi se vähentää S-adenosyylimetioniinin tuottoa, joka osallistuu geenisäätelyyn metyloimalla DNA:ta. Alhaisen koliinisaannin ei ihmisissä ole kuitenkaan havaittu vaikuttavan selkeästi sydän- ja verisuonitautikuolleisuuteen tai syöpien ilmenemiseen vapaita väestöjä koskevissa havaintotutkimuksissa. Alhainen koliininsaanti saattaa lisätä eturauhassyövän riskiä,[21] mutta tutkimusnäyttö on ollut ristiriitaista.[22]

Rasvamaksaa ja lihasvaurioita aiheuttava oireellinen koliinipuutos on harvinainen ihmisillä.[5]

Kemia muokkaa

Koliini on kvaternäärinen ammoniumyhdiste, joka ilmenee eri suoloina.[4] Esimerkiksi koliinin hydroksidi on hyvin hygroskooppinen. Siksi se on yleensä siirappimaisen viskoosi neste ja kiteytyy hygroskooppisuuden takia hyvin huonosti. Se on väritön ja haisee trimetyyliamiinilta. Se on vahva emäs, jonka 6.5–40.3 mM vesiliuosten pKB on 5.06. Se on vesiliukoinen ja vakaa laimeissa vesiliuoksissa 100 °C:ssa, mutta hajoaa vahvoissa liuoksissa etyleeniglykoliksi, polyetyleeniglykoleiksi ja trimetyyliamiiniksi.[1]

Koliinia tuotetaan usein trimetyyliamiinista ja 2-kloorietanolista tai etyleenioksidista.[2][1] Reaktiossa trimetyyliamiinin ja kloorietanolin välillä muodostuu koliinikloridia sopivissa oloissa:[1]

N(CH3)3 + ClCH2CH2OH → (CH3)3N+CH2CH2OH · Cl–

Etyleenioksidia käytettäessä 20 % trimetyyliamiiniliuosta lisätään vahvaan suolahappoon suhteessa 3:1. Reaktioon tuodaan 0.5-osa (3:1:0.5) etyleenioksidikaasua. Aineiden annetaan reagoida noin 3 tuntia 60 °C:ssa paineen alla. Aiemmin koliinia on tuotettu teollisesti hydrolysoimalla lesitiinejä.[1]

Lisäravintoaineissa käytetään usein koliinikloridia (kloorisuola) tai koliinibitartraattia (viinihapposuola), joista jälkimmäinen on yleisemmin käytetty sen pienemmän hygroskooppisuuden takia.[2] Koliinikloridi (CAS numero 67-48-1) hajoaa sulamatta 305 °C:ssa.[23] Se on hygroskooppinen, mutta muuten kiteinen aine, joka haisee heikosti trimetyyliamiinilta. Se liukenee veteen ja etanoliin. Se on vähäliukoinen asetoniin ja kloroformiin, ja liukenematon dietyylieetteriin, bentseeniin ja ligroiiniin. Sen vesiliuokset ovat pH-neutraaleita ja vakaita. Koliinibitartraatti (CAS 87-67-2) on valkea kiteinen aine, joka maistuu happamalta. Se sulaa 149–153 °C:ssa. Muita kaupallisesti käytettyjä koliinisuoloja ovat muun muassa trikoliinisitraatti (CAS 77-91-8), koliinibikarbonaatti (CAS 78-73-9), koliinisalisylaatti (CAS 2016-36-6) ja koliiniteofyllinaatti (CAS 4499-40-5). Jälkimmäistä käytetään keuhkoputkia avaavana lääkkeenä.[1]

Tärkeitä koliinijohdannaisia ovat muun muassa asetyylikoliini, metakoliini (asetyyli-β-metyylikoliini) ja karbakoliini.[1]

Toiminta eliöissä muokkaa

Koliinilla on ihmisissä ja muissa eliöissä hyvin monia rooleja, joista vain muutamia on lueteltu alla.

Fosfolipidit muokkaa

Osa koliinista muuntuu eliöissä eri fosfolipideiksi, kuten fosfatidyylikoliineiksi ja sfingomyeliineiksi. Edeltäviä on kaikkien solujen solukalvoissa ja monissa soluelinten kalvoissa.[2] Fosfatidyylikoliinit ovat rakenteellisesti tärkeä osa solukalvoja, joiden fosfolipideistä ihmisillä 40–50 % on fosfatidyylikoliineita.[5]

Solukalvoissa koliinia sisältävät fosfolipidit muodostavat myös kolesterolin kanssa kalvoihin lipidilauttoja (eng. lipid raft), jotka ovat keskuksia muun muassa eri reseptoreille ja reseptorisignaaleita vahventaville entsyymeille.[2] Tätä kautta koliini on osa soluille välittyviä reseptorisignaaleita.[5]

Fosfatidyylikoliineita vaaditaan VLDL-lipoproteiinien tuottoon, joiden fosfolipideistä 70–95 % on ihmisillä fosfatidyylikoliineita.[5]

Koliini on myös osa keuhkosurfaktantin (eng. pulmonary surfactant) tuottoa, joka on pääosin fosfatidyylikoliineista koostuva seos. Surfaktantti vastaa keuhkojen elastisuudesta eli kyvystä supistua ja laajentua. Esimerkiksi äkillisen hengitysvaikeusoireyhtymän oireet liittyvät keuhkokudoksen fosfatidyylikoliinipuutokseen.[24]

Fosfatidyylikoliineita erittyy sappinesteeseen, jossa ne toimivat tensideinä helpottaen ruuan lipidien imeytymistä kehoon.[2]

Asetyylikoliini muokkaa

Osa kehon koliinista muuntuu asetyylikoliiniksi, joka on välttämätön välittäjäaine ja tässä roolissa osallinen muun muassa lihasten supistumiseen, muistamiseen ja hermoston kehittymiseen.[5] Asetyylikoliinia on kuitenkin kehossa vain vähän suhteessa muihin koliinin käyttökohteisiin.[2] Hermosolut myös varastoivat asetyylikoliinin tuottoa varten koliinia solukalvoihinsa fosfolipidien muotoon.[5]

Trimetyyliglysiini muokkaa

Maksassa koliini hapettuu entsymaattisesti trimetyyliglysiiniksi, jota sanotaan joskus betaiiniksi. Tämä toimii osmoregulaattorina ja betaiini-homokysteiinimetyylitransferaasilla (EC-numero 2.1.1.5) regoivana aineena, jossa siltä siirtyy homokysteiinille metyyliryhmä. Homokysteiinistä muodostuu metioniinia. Metioniini on S-adenosyylimetioniinin esiaste, joka toimii metyylin siirtäjänä useissa metylaatioreaktioissa. Se esimerkiksi metyloi DNA:n guaniineja ja histonien tiettyjä lysiinitähteitä osallistuen siten geenien ilmentymiseen ja epigeneettiseen säätelyyn. Koliinipuutos kohottaa siksi veren homokysteiinipitoisuuksia ja laskee S-adenosyylimetioniinipitoisuuksia.[5]

Muu biokemia muokkaa

Imeytyminen muokkaa

Ihmisillä koliini imeytyy ohutsuolesta lähinnä koliinin liukoisen kantajaproteiiniperheen 44 jäsenellä 1 (SLC44A1 eli CTL1). Tämä tapahtuu avustetulla diffuusiolla suolen ja suolisolujen välisen koliini- ja ionipitoisuuseron avulla. Tämän kalvoproteiinin kyky kuljettaa koliinia on rajoittunutta ja kyllin suurissa suolen koliinipitoisuuksissa kaikki koliini ei pysty imeytymään niiden kautta. Suolisoluista koliini päätyy maksaan vievän porttilaskimon kautta koko kehon verenkiertoon.[5]

 
Glyserofosforyylikoliini
(glyseroli + fosfokoliini)
 
Sfingomyeliinit
Punainen: fosfokoliini
R: rasvahappo
Musta: sfingosiini

Fosfokoliinit ja glyserofosforyylikoliinit hydrolysoituvat fosfolipaasien avulla koliiniksi, joka päätyy vereen kuten edellä. Pieni osa niistä voi kuitenkin päätyä porttilaskimoon myös sellaisenaan vesiliukoisuutensa takia. Fosfolipaasit pilkkovat fosfatidyylikoliinit ja sfingomyeliinit koliiniksi, mutta rasvaliukoisuutensa takia osa niistä päätyy kokonaisina imunesteeseen kylomikroneissa. Suolimikrobit pilkkovat imeytymättömän koliinin muun muassa trimetyyliamiiniksi, joka imeytyy suolesta porttilaskimoon ja hapettuu maksassa trimetyyliamiini-N-oksidiksi.[5]

Kuljetus muokkaa

Ihmisillä koliini kulkee veressä vapaana, mutta koliinia sisältävät fosfolipidit ja muut fosforyloidut koliinit, kuten glyserofosforyylikoliinit, kulkevat veressä lipoproteiineissa. Terveillä aikuisilla paastossa veriplasman koliinipitoisuus on noin 7–20 µmol/l ja keskimäärin 10 µmol/l. Pitoisuudet ovat säädeltyjä, mutta koliinin saanti ja puutos vaikuttaa pitoisuuksiin. Ruuasta tullut koliiniylimäärä poistuu verestä pääosin noin kolmessa tunnissa. Koliinin saannin jälkeen pitoisuudet kohoavat kokonaisuudessaan noin 8–12 tunnin ajaksi. Fosfatidyylikoliinien pitoisuudet paastossa ovat plasmassa paastossa 1.5–2.5 mmol/l.[5]

Koliini on vesiliukoinen ioni, jonka takia se vaatii rasvaliukoisten solukalvojen läpäisyyn sitä kuljettavia kalvoproteiineja.[5] Näiden tyyppejä on 3, joista vain osa kuljettaa koliinia:[25]

SLC5A7 on natrium- (Na+)[25] ja siten ATP-riippuvainen kalvoproteiini. Se kuljettaa suurella affiniteetilla koliinia hermosoluihin. Sen toiminta liittyy epäsuorasti asetyylikoliinin tuottoon.[5] Ihmisillä sen vajaatoiminta saa asetyylikoliinin puutteen takia aikaan periytyvää lihasheikkoutta muun muassa hengityselimissä ja johtaa poistogeenisillä ns. knockout-hiirillä herkästi hapen puutteen kautta kuolemaan.[26]

Ainakin CTL1:t ja CTL2:t kuljettavat koliinia. CTL4:t kuljettavat tiamiinipyrofosfaattia, mutteivät koliinia tai tiamiinia.[25] CTL1:iä on lähes kaikissa kudoksissa. Ne kuljettavat koliinia keskinkertaisella affiniteetilla suolisolujen lisäksi muun muassa maksasoluihin, munuaisiin, istukkaan ja mitokondrioihin. Ne kuljettavat koliinia soluihin esimerkiksi fosfatidyylikoliinien ja trimetyyliglysiinin tuottoa varten.[5] CTL2:ia on eritoten mitokondrioissa muun muassa kielessä, munuaisissa, lihaksissa ja sydämessä. Mitokondrioissa ne osallistuvat ehkä koliinin hapettumiseen trimetyyliglysiiniksi. CTL1:t ja CTL2:t eivät osallistu asetyylikoliinin tuottoon. Ne kuitenkin kuljettavat yhdessä koliinia veri-aivoesteen läpi hermosoluille. CTL2:t myös poistavat veri-aivoesteessä liikaa koliinia hermosoluilta takaisin vereen. CTL2:ia on esteessä veren ja aivojen puolisella kalvolla. CTL1:iä ei ole aivojen puolella, mutta niitä astrosyyteissä ja hermosoluissa.[25]

OCT1:t kuljettavat koliinia lähinnä maksaan ja munuaisiin, OCT2:t munuaisiin ja aivoihin. OCT3:t eivät kuljeta koliinia. OCT1:t tai OCT2:t kuljettavat koliinia pienellä affiniteetilla,[25] eivätkä liity asetyylikoliinin tuottoon.[5]

Varastoituminen muokkaa

Koliini varastoituu kehossa solukalvoihin ja soluelinten kalvoihin fosfolipideinä tai solujen sisälle vesiliukoisina fosfatidyylikoliineina ja glyserofosforyylikoliinina.[5]

Biosynteesi muokkaa

 
Koliinin (Chol) metabolia, biosynteesi ja eritys. Lyhenteiden selitteet ovat kuvauksessa (klikkaa kuvaa). Osaa lyhenteistä käytetään tässä kappaleessa. CDP-reitti: siniset nuolet. PEMT-reitti: purppurat nuolet.

Ihmisillä ja muilla eläimillä on fosfatidyylikoliinien (kuvassa lyhenne PC) tuottoon 2 reittiä, CDP- ja PEMT-reitti. Vain jälkimmäinen pystyy tuottamaan koliinia (Chol) itsenäisesti.[5]

 
 
Fosfatidihapot (yllä) ja fosfatidyylietanolamiinit (alla). R: rasvahappoja.

PEMT-reitti tapahtuu pääosin maksassa. Reitillä 3-fosfoglyseraatti (3PG) vastaanottaa 2 asyyliryhmää asyyli-koentsyymi A:ilta tuottaen fosfatidihapon. Tämä reagoi sytidiinitrifosfaatin (CTP) kanssa tuottaen sytidiinidifosfaatti-diasyyliglyserolin, jonka hydroksyyliryhmä voi reagoida seriinin kanssa fosfatidyyliseriiniksi. Tämä dekarboksyloituu 2-aminoetanoliksi ja muodostuu fosfatidyylietanoliamiini (PE). Fosfatidyylietanolamiini-N-metyylitransferaasi (PEMT, EC-numero 2.1.1.17) siirtää 3 metyyliä 3:lta S-adenosyylimetioniinilta (SAM) PE:n 2-aminoetanolille – muodostuu PC ja sivutuotteena 3 S-adenosyylihomokysteiiniä (SAH).[5]

CDP-reitillä soluliman koliinikinaasit (CK, EC 2.7.1.32) tuottavat ruuasta tulleesta koliinista ATP:n avulla fosforyloimalla fosfokoliinia.[2] Koliini-fosfaattisytidyylitransferaasit (CPCT, EC 2.7.7.15) tuottavat fosfokoliinista (PChol) ja sytidiinitrifosfaatista (CTP) sytidiinidifosfaattikoliinia (CDP-Chol). Tästä ja diglyseridistä (DAG) diasyyliglyseroli-koliinifosfotransferaasi (CPT, EC 2.7.8.2) tuottaa PC:n. Reitti tapahtuu muun muassa maksassa ja munuaisissa.[5]

Ihmisillä PEMT:n vajaatoiminta geneettistä syistä tai sitä aktivoivien estrogeenien vähäisyys menopaussin jälkeen lisää koliinin tarvetta. Jyrsijöillä noin 30 % fosfatidyylikoliinista muodostuu PEMT-reitillä ja 70 % CDP-reitillä.[5] Knockout-hiirillä PEMT:n inaktivointi tekee niistä täysin riippuvaisen ruuan koliinista.[2]

Nisäkkäillä sfingomyeliinisyntaasien tyypit 1 ja 2 (SMS1 ja SMS2, EC 2.7.8.27) siirtävät fosfatidyylikoliinilta fosfokoliinin keramidille, jolloin muodostuu diglyseridi ja sfingomyeliini. SMS1:iä ja SMS2:ia ilmenee trans-Golgin kalvolla Golgin laitteen sisäpuolella. SMS2:ia ilmenee myös solukalvoilla soluliman puolella.[27]

Trimetyyliglysiinin tuotto muokkaa

Ihmisillä koliini hapettuu maksan mitokondrioissa peruuttamattomasti koliinioksidaasin (EC 1.1.3.17) avulla glysiinibetaiinialdehydiksi. Tämä hapettuu mitokondrioissa ja soluliman betaiini-aldehydidehydrogenaasilla (EC 1.2.1.8) trimetyyliglysiiniksi, jota sanotaan myös betaiiniksi. Tällä on eri toimintoja eliöissä (katso kohta toiminta eliöissä).[5]

Erittyminen muokkaa

Koliinin eritys virtsaan on vähäistä jopa 2–8 g koliiniannoksin. Koliini erittyy virtsaan eri kuljetinproteiinien avulla (katso kuljetus). Taas trimetyyliglysiini muuntuu maksan ja munuaisten metylaatioreaktioissa dimetyyliglysiiniksi. Tetrahydrofolaatti vastaanottaa tämän metyylin ja muodostuu sarkosiini, joka poistuu virtsassa tai demetyloituu glysiiniksi.[5]

Antagonistit ja estäjät muokkaa

 
Hemikolinium-3

Satoja koliinin toimintaa estäviä antagonisteja ja entsyymiestäjiä on kehitetty tutkimuskäyttöön. Ensimmäisiä tutkimuksissa käytetyistä aineista on isobutanoliamiini, joka alentaa koliinisynteesiä ja hapettumista trimetyyliglysiiniksi. Se aiheuttaa jyrsijöillä koliinipuutoksesta johtuvaa rasvamaksaa. Dietanoliamiini on koliinipuutosta aiheuttava ympäristösaaste. Muita tutkimusaineita ovat muun muassa koliinin kuljetusta pääosin aivoihin estävä N-sykloheksylikoliini ja koliinin kuljetusta laajemmin kehossa estävä hemikolinium-3, joka estää heikosti myös koliinikinaaseita (EC 2.7.1.32). Pelkästään koliinikinaaseita estäviä aineita on myös kehitetty. On myös yksinomaan timetyyliglysiinin tuottoa estäviä aineita, kuten karboksibutyylihomokysteiini, joka estää betaiini-homokysteiinimetyylitransferaasia (EC 2.1.1.5).[2]

Dementian kolinergisen hypoteesin tarkasteluun on myös kehitetty asetyylikoliinin tuottoon ja kuljetukseen vaikuttavia tutkimusaineita. Hypoteesin pohjalta on myös tehty koliiniantagonisteihin liittymättömiä asetyylikoliiniesteraasiin vaikuttavia dementialääkkeitä, kuten donepetsiili. Trietyylikoliini, homokoliini ja monet muut koliinin N-etyylijohdannaiset ovat asetyylikoliinin tapaan välittäjäaineina toimivia estäjiä (eng. false neurotransmitter). On kehitetty myös koliiniasetyylitransferaasin estäjiä.[2]

Historia ja nimet muokkaa

Koliinin ja lesitiinin löytyminen muokkaa

 
A. Strecker

1849 Adolph Strecker (elänyt 1822–1871) eristi koliinia sian sappinesteestä kiehuttamalla sappea suolahapossa.[28][29][30] Ainetta oli vähän ja se oli epäpuhdasta: sen joukossa oli rikkiä.[31] 1852 L. Babo ja M. Hirschbrunn eristivät koliinia keltasinapin siemenistä nimeten sen sinkaliiniksi.[29] 1862 Strecker toisti kokeensa härän ja sian sapella toimiessaan Tübingenin yliopistossa professorina. Vasta tällöin hän nimesi aineen koliiniksi kreikan kielen chole, "sappi", mukaan. Hän sai ainetta puhtaampana ja aiempaa runsaammin. Samassa tutkimuksessa hän esitti aineen olevan ammoniumemäs, jonka kemiallinen kaava on C5H13NO.[31][30] Kaava on väärä, mutta sattuu olemaan sama kuin neuriinilla.

1865 Oscar Liebreich (1839–1908) eristi ja nimesi "neuriinin" eläimen aivoista.[32][30] 1866 Adolf von Baeyer selvitti tämän "neuriinin" rakennekaavan ja samalla asetyylikoliinin rakenteen.[33][29] Kuitenkin 1867 W. Dybkowsky osoitti Liebreichin "neuriinin" olevan sama minkä Strecker oli jo aiemmin eristänyt. Bayer siis selvitti ensimmäisenä koliinin rakenteen.[34][29] "Neuriini" nimettiin koliiniksi ja toinen, jo 1858 syntetisoitu vinyyliyhdiste, nimettiin neuriiniksi.[30] 1867 A. Claus ja C. Keesé osoittivat sinkaliinin ja koliinin olevan sama aine.[35][29]

 
T. Gobley

1850 Pariisissa apteekkari Theodore Gobley (1811–1876) eristi karppikalojen aivoista ja mädistä aineen, jonka hän nimesi lesitiiniksi kreikan kielen sanan lekithos, "munan keltuainen", mukaan. Hän tunnisti lesitiinissä olevan fosforia.[30] 1874 Gobley selvitti lesitiinien yleisrakenteen: ne paljastuivat koliinia sisältäviksi fosfatidyylikoliineiksi.[36][37] Tämän jälkeen fosfatidyylikoliinin esiintymisen laajuus ja merkitys luonnossa selvisi monien vuosikymmenten aikana useissa eri tutkimuksissa.

Asetyylikoliinin löytyminen muokkaa

 
R. Hunt

1867 Adolf von Baeyer selvitti paitsi koliinin, mutta myös asetyylikoliinin rakenteen, jota hän kutsui tutkimuksessaan asetyylineuriiniksi.[33][38] Asetyylikoliinin biologiset vaikutukset kuitenkin huomattiin vasta 1906, kun Reid Hunt (1870–1948) ja René de M. Taveau havaitsivat sen laskevan verenpainetta hyvin pienin annoksin.[39][38][40] Muun muassa Henry Dale teki aineella jatkotutkimuksia havaiten 1914 sen laskevan koe-eläiminä käyttämiensä kissojen verenpainetta poikkeuksellisen tehokkaasti – jopa yhden nanogramman ihonalaispistoksin.[41][38] Tuolloin ei silti vielä tunnettu välittäjäaineen käsitettä.[30]

1921 Grazin yliopistossa professorina toimiessaan Otto Loewi havaitsi kiertäjähermojen (latinaksi nervus vagus) erittävän muun muassa sydänlihasta stimuloivaa ainetta. Tätä hän kutsui saksankielisellä nimellä vagusstoff, "vagus aine". Hän selvitti, että onko aine asetyylikoliini, saamatta tästä varmuutta, mutta tunnisti sen olevan jokin koliinijohdannainen.[42][43] 1926 Loewi ja E. Navratil totesivat aineen olevan ilmeisimmin asetyylikoliini, sillä vagusstoff ja synteettinen asetyylikoliini menettivät samalla tapaa toimintonsa pidettäessä niitä kudosuutteissa, joissa oli luontaisesti asetyylikoliinia hajottavia entsyymeitä eli koliiniesteraaseja.[44][43] Päätelmä asetyylikoliinin toiminnosta hermoston luontaisena aineena hyväksyttiin laajalti. Monet muut tutkimukset varmensivat asetyylikoliinin toiminnon välittäjäaineena ja selvensivät sen merkitystä eliöissä.[43]

Ravintoaineena muokkaa

 
C. Best

1922 Charles Best (1899–1978) ja kollegat löysivät insuliinin tutkiessaan koiria, joilta oli poistettu haima, jotta niille kehittyisi diabetes. Joillekin koirista kehittyi sivuvaikutuksena rasvamaksa. Best ja kollegat havaitsivat 1930-luvun alussa eri kokeissa lesitiinien antamisen estävän rasvamaksaa muun muassa diabeettisilla koirilla.[30] 1932 Best, J. M. Hershey ja M. Elinor Huntsman todistivat yksinomaan koliinin olevan lesitiinien rasvoittumista estävä aine.[45] Muissa tutkimuksissa koliinin todettiin olevan tärkeä ravintoaine muillekin eläimille. Ennen 1990-lukua sitä ei kuitenkaan laajalti pidetty ihmisille tarpeellisena. Sen puutosta ei havaittu muuten terveillä ihmisillä.[30] Lisäksi 1960 Jon Bremer ja David Greenberg osoittivat San Franciscossa Kalifornian yliopistossa ihmisten ja muiden eläinten voivan tuottaa koliinia PEMT-reitillä (katso kohta biosynteesi).[46][30] Esimerkiksi Institute of Medicine julkisti ensimmäiset koliinisuosituksensa vasta 1998.[47][30]

Lähteet muokkaa

  1. ↑ a b c d e f g h i j RE Kirk et al: ”6. luku”, Encyclopedia of chemical technology, s. 100–102. 4. painos. John Wiley & Sons, 2000. ISBN 9780471484943.
  2. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p J Zempleni et al: Handbook of vitamins, s. 459–477. 4. painos. Taylor & Francis, 2007. ISBN 9780849340222.
  3. ↑ a b Taylor C. Wallace, Jan Krzysztof Blusztajn, Marie A. Caudill, Kevin C. Klatt, Elana Natker, Steven H. Zeisel: Choline. Nutrition Today, 2018, 53. vsk, nro 6, s. 240–253. PubMed:30853718. doi:10.1097/NT.0000000000000302. ISSN 0029-666X. Artikkelin verkkoversio.
  4. ↑ a b Human Metabolome Database: Showing metabocard for Choline (HMDB0000097) www.hmdb.ca. Viitattu 27.10.2019.
  5. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj Dietary Reference Values for choline. EFSA Journal, 2016, 14. vsk, nro 8. doi:10.2903/j.efsa.2016.4484. ISSN 1831-4732. Artikkelin verkkoversio. (Arkistoitu – Internet Archive)
  6. ↑ a b c d SH Zeisel et al: Concentrations of choline-containing compounds and betaine in common foods. The Journal of Nutrition, 2003, 133. vsk, nro 5, s. 1302–1307. PubMed:12730414. doi:10.1093/jn/133.5.1302. ISSN 0022-3166. Artikkelin verkkoversio.
  7. ↑ Y Guo et al: Diagnostic performance of choline PET/CT for the detection of bone metastasis in prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. PLoS ONE, 2018, 13. vsk, nro 9. PubMed:30192819. doi:10.1371/journal.pone.0203400. ISSN 1932-6203. Artikkelin verkkoversio.
  8. ↑ https://www.webmd.com/vitamins/ai/ingredientmono-436/choline
  9. ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2435503/
  10. ↑ Taylor C. Wallace, Victor L. Fulgoni: Usual Choline Intakes Are Associated with Egg and Protein Food Consumption in the United States. Nutrients, 2017-08, 9. vsk, nro 8, s. 839. doi:10.3390/nu9080839. ISSN 2072-6643. Artikkelin verkkoversio. en
  11. ↑ a b JJ DiNicolantonio, M McCarty, J OKeefe: Association of moderately elevated trimethylamine N-oxide with cardiovascular risk: is TMAO serving as a marker for hepatic insulin resistance. Open Heart, 2019, 6. vsk, nro 1. PubMed:30997120. doi:10.1136/openhrt-2018-000890. ISSN 2053-3624. Artikkelin verkkoversio.
  12. ↑ J Jia et al: Assessment of causal direction between gut microbiota-dependent metabolites and cardiometabolic health: a bidirectional mendelian randomization analysis. Diabetes, 2019, 68. vsk, nro 9, s. 1747–1755. PubMed:31167879. doi:10.2337/db19-0153. ISSN 1939-327X. Artikkelin verkkoversio.
  13. ↑ Leslie M. Fischer, Kerry Ann daCosta, Lester Kwock, Paul W. Stewart, Tsui-Shan Lu, Sally P. Stabler, Robert H. Allen, Steven H. Zeisel: Sex and menopausal status influence human dietary requirements for the nutrient choline. The American Journal of Clinical Nutrition, 2007-05, 85. vsk, nro 5, s. 1275–1285. PubMed:17490963. doi:10.1093/ajcn/85.5.1275. ISSN 0002-9165. Artikkelin verkkoversio.
  14. ↑ a b c KD Corbin, SH Zeisel: Choline metabolism provides novel insights into non-alcoholic fatty liver disease and its progression. Current opinion in gastroenterology, 2012, 28. vsk, nro 2, s. 159–165. PubMed:22134222. doi:10.1097/MOG.0b013e32834e7b4b. ISSN 0267-1379. Artikkelin verkkoversio.
  15. ↑ USDA Database for the Choline Content of Common Foods Release Two. https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400525/data/choline/choln02.pdf
  16. ↑ Foods highest in Choline in Cereal Grains and Pasta nutritiondata.self.com. Viitattu 8.4.2022. (englanniksi)
  17. ↑ Maija Ylilauri: Associations of animal protein sources and dietary cholesterol and choline intakes with cognitive functioning: a prospective population-based cohort study. Itä-Suomen yliopisto, 2023-03-24. ISBN 978-952-61-4809-0. Teoksen verkkoversio (viitattu 20.9.2023).
  18. ↑ Is dietary choline intake related to dementia and Alzheimer's disease risks? Results from the Framingham Heart Study academic.oup.com. Viitattu 10.2.2023.
  19. ↑ Ramon Velazquez, Eric Ferreira, Sara Knowles, Chaya Fux, Alexis Rodin, Wendy Winslow: Lifelong choline supplementation ameliorates Alzheimer's disease pathology and associated cognitive deficits by attenuating microglia activation. Aging Cell, 2019-12, 18. vsk, nro 6, s. e13037. PubMed:31560162. doi:10.1111/acel.13037. ISSN 1474-9726. Artikkelin verkkoversio.
  20. ↑ The betaine and choline content of a whole wheat flour compared to other mill streams. 2007. https://www.researchgate.net/publication/23494020_The_betaine_and_choline_content_of_a_whole_wheat_flour_compared_to_other_mill_streams
  21. ↑ EL Richman et al: Choline intake and risk of lethal prostate cancer: incidence and survival. The American Journal of Clinical Nutrition, 2012, 96. vsk, nro 4, s. 855–863. PubMed:22952174. doi:10.3945/ajcn.112.039784. ISSN 0002-9165. Artikkelin verkkoversio.
  22. ↑ P Han et al: Dietary choline and betaine intakes and risk of total and lethal prostate cancer in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Cancer causes & control: CCC, 2019, 30. vsk, nro 4, s. 343–354. PubMed:30825046. doi:10.1007/s10552-019-01148-4. ISSN 1573-7225. Artikkelin verkkoversio.
  23. ↑ WM Haynes: ”3”, CRC handbook of chemistry and physics, s. 124. 95. painos. CRC Press, 2014. ISBN 9781482208689.
  24. ↑ A Dushianthan et al: Abnormal liver phosphatidylcholine synthesis revealed in patients with acute respiratory distress syndrome. Journal of Lipid Research, 2018, 59. vsk, nro 6, s. 1034–1045. PubMed:29716960. doi:10.1194/jlr.P085050. ISSN 0022-2275. Artikkelin verkkoversio.
  25. ↑ a b c d e I Masato: Functional expression of choline transporters in the blood-brain barrier. Nutrients, 2019, 11. vsk, nro 10. PubMed:31547050. doi:10.3390/nu11102265. ISSN 2072-6643. Artikkelin verkkoversio.
  26. ↑ KE Barwick et al: Defective presynaptic choline transport underlies hereditary motor neuropathy. American Journal of Human Genetics, 2012, 91. vsk, nro 6, s. 1103–1107. PubMed:23141292. doi:10.1016/j.ajhg.2012.09.019. ISSN 0002-9297. Artikkelin verkkoversio.
  27. ↑ CR Gault, LM Obeid, YA Hannun: An overview of sphingolipid metabolism: from synthesis to breakdown. Advances in experimental medicine and biology, 2010, 688. vsk, s. 1–23. PubMed:20919643. ISSN 0065-2598. Artikkelin verkkoversio.
  28. ↑ A Strecker: Beobachtungen über die galle verschiedener thiere. Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1849, 70. vsk, nro 2, s. 149–197. doi:10.1002/jlac.18490700203. ISSN 1099-0690. Artikkelin verkkoversio.
  29. ↑ a b c d e WH Sebrell et al: ”3. luku”, The vitamins, s. 4, 12. 2. painos. Academic Press, 1971. ISBN 9780126337631. doi:10.1016/B978-0-12-633763-1.50007-5.
  30. ↑ a b c d e f g h i j SH Zeisel: A brief history of choline. Annals of nutrition & metabolism, 2012, 61. vsk, nro 3, s. 254–258. PubMed:23183298. doi:10.1159/000343120. ISSN 0250-6807. Artikkelin verkkoversio.
  31. ↑ a b A Strecker: Üeber einige neue bestandtheile der schweinegalle. Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1862, 123. vsk, nro 3, s. 353–360. doi:10.1002/jlac.18621230310. ISSN 1099-0690. Artikkelin verkkoversio.
  32. ↑ O Liebreich: Üeber die chemische beschaffenheit der gehirnsubstanz. Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1865, 134. vsk, nro 1, s. 29–44. doi:10.1002/jlac.18651340107. ISSN 1099-0690. Artikkelin verkkoversio.
  33. ↑ a b A Baeyer: I. Üeber das neurin. Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1867, 142. vsk, nro 3, s. 322–326. doi:10.1002/jlac.18671420311. ISSN 1099-0690. Artikkelin verkkoversio.
  34. ↑ W Dybkowsky: Üeber die identität des cholins und des neurins. Journal für Praktische Chemie, 1867, 100. vsk, nro 1, s. 153–164. doi:10.1002/prac.18671000126. ISSN 1521-3897. Artikkelin verkkoversio.
  35. ↑ A Claus, C Keesé: Üeber neurin und sinkalin. Journal für Praktische Chemie, 1867, 102. vsk, nro 1, s. 24–27. doi:10.1002/prac.18671020104. ISSN 1521-3897. Artikkelin verkkoversio.
  36. ↑ T Gobley: Sur la lécithine et la cérébrine. Journal de pharmacie et de chimie, 1874, 19. vsk, nro 4, s. 346–354. ISSN 0368-3591. Artikkelin verkkoversio.
  37. ↑ TL Sourkes: The discovery of lecithin, the first phospholipid. Bulletin for the History of Chemistry, 2004, 29. vsk, nro 1, s. 9–15. ISSN 1053-4385. Artikkelin verkkoversio.
  38. ↑ a b c K Kawashima et al: Non-neuronal cholinergic system in regulation of immune function with a focus on α7 nAChRs. International Immunopharmacology, 2015, 29. vsk, nro 1, s. 127–134. PubMed:25907239. doi:10.1016/j.intimp.2015.04.015. ISSN 1878-1705. Artikkelin verkkoversio.
  39. ↑ Hunt R, Taveau M: On the physiological action of certain choline derivatives and new methods for detecting choline. BMJ, 1906, 2. vsk, s. 1788–1791.
  40. ↑ HR Dorkins: Suxamethonium-the development of a modern drug from 1906 to the present day.. Medical History, 1982, 26. vsk, nro 2, s. 145–168. PubMed:7047939. ISSN 0025-7273. Artikkelin verkkoversio.
  41. ↑ HH Dale: The action of certain esters and ethers of choline, and their relation to muscarine. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1914, 6. vsk, nro 2, s. 147–190. ISSN 0022-3565. Artikkelin verkkoversio.
  42. ↑ O Loewi: Über humorale übertragbarkeit der herznervenwirkung. Pflügers Arch Ges Physiol, 1922, 193. vsk, nro 1, s. 201–213. doi:10.1007/BF02331588. ISSN 1432-2013. Artikkelin verkkoversio.
  43. ↑ a b c J Willis Hurst, WB Fye, H Zimmer: Otto loewi and the chemical transmission of vagus stimulation in the heart. Clinical Cardiology, 2006, 29. vsk, nro 3, s. 135–136. PubMed:16596840. doi:10.1002/clc.4960290313. ISSN 0160-9289. Artikkelin verkkoversio.
  44. ↑ O Loewi, E Navratil: Über humorale übertragbarkeit der herznervenwirkung. Pflügers Arch Ges Physiol, 1926, 214. vsk, nro 1, s. 678–688. doi:10.1007/BF01741946. ISSN 1432-2013. Artikkelin verkkoversio.
  45. ↑ CH Best, JM Hershey, ME Huntsman: The effect of lecithine on fat deposition in the liver of the normal rat. The Journal of Physiology, 1932, 75. vsk, nro 1, s. 56–66. PubMed:16994301. doi:10.1113/jphysiol.1932.sp002875. ISSN 1469-7793. Artikkelin verkkoversio.
  46. ↑ J Bremer, DM Greenberg: Biosynthesis of choline in vitro. Biochimica Et Biophysica Acta, 1960, 1. vsk, nro 37, s. 173–175. PubMed:13804158. doi:10.1016/0006-3002(60)90104-9. ISSN 0006-3002. Artikkelin verkkoversio.
  47. ↑ Institute of Medicine (US) Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes and its Panel on Folate, Other B. Vitamins, And Choline: Choline. National Academies Press (US), 1998. Teoksen verkkoversio.

Aiheesta muualla muokkaa

Noudettu kohteesta ”https://fi.wikipedia.org/w/index.php?title=Koliini&oldid=22312413”