Klooripromatsiini

Klooripromatsiini
Systemaattinen (IUPAC) nimi
3-(2-kloori-10H-fenitiatsin-10-yyli)-N,N-dimetyyli-propan-1-amiini
Tunnisteet
CAS-numero	50-53-3
ATC-koodi	N05AA01
PubChem CID	2726
DrugBank	APRD00482
Kemialliset tiedot
Kaava	C17H19N2ClS
Moolimassa	318,86 g/mol
Farmakokineettiset tiedot
Hyötyosuus	oraalinen, 30–50 %
Metabolia	hepaattinen
Puoliintumisaika	16–30 h
Ekskreetio	biliaarinen ja renaalinen
Terapeuttiset näkökohdat
Raskauskategoria	C – vain jos hyödyt äidille ovat suuremmat kuin haitat sikiölle
Reseptiluokitus	Reseptilääke
Antotapa	Oraalinen, intramuskulaarinen, intravenoosinen

Klooripromatsiini (alun perin kauppanimellä Largactil, Suomessa: Klorproman; muualla: Klorazin Klotsin, Psykozin, Psylactil ja Yhdysvalloissa Thorazine) on fentiatsiineihin kuuluva tyypillinen eli ensimmäisen polven neurolepti. Se on alun perin nukutusaineeksi kehitetty lääkeaine, joka korvasi insuliinishokkien käytön psykoosipotilaiden hoidossa.

Historia

Klooripromatsiini kehitettiin alun perin leikkausten yhteydessä käytettäväksi nukutusaineeksi. Ainetta valmistettiin ensimmäistä kertaa 11. joulukuuta 1950, ja se oli ensimmäinen lääke, joka vähensi psykoottisuutta.

Edeltäjä

Klooripromatsiinia edelsi 1930-luvulla kehitetty prometatsiini, myös fenotiatsiinijohdannainen, jolla oli todettu rauhoittavia ja antihistamiinisia vaikutuksia, mutta se ei itsessään ollut kyllin vahva käytettäväksi varsinaisena nukutuslääkkeenä. Sitä käytettiin jonkin verran nukutuksen esilääkityksessä, mutta tämä ei varsinaisesti tuottanut tulosta.

Prometatsiinin heikon vaikutuksen vuoksi paremman rauhoittavan lääkkeen kehittely jatkui etsimällä sitä fentiatsiiniryhmästä.

Keksiminen

Vuonna 1950 ranskalainen Rhône-Poulenc -yhtiön kemisti Paul Charpentier kehitti sarjan fenotiatsiinijohdannaisia yhdisteitä. Niistä sopivimmaksi valikoitui joulukuun 11. päivänä yhdiste, joka kantoi aluksi nimeä RP4560, ja joka nimettiin myöhemmin klooripromatsiiniksi.

Klooripromatsiinilla suoritettiin eläinkokeita rotilla. Lääke teki eläimet passiivisemmiksi ja välinpitämättömiksi ympäristön vaara- ja häiriötekijöiden suhteen. Ihmiskokeissa vuonna 1951 klooripromatsiinin todettiin aiheuttavan sedaatiota ilman nukahtamista.

Ensimmäiset ihmiskokeet

Ensimmäinen julkistettu käytännön koe suoritettiin vuonna 1951 pariisilaisessa mielisairaalassa, jossa 38 psykoottiseen potilaaseen injisoitiin klooripromatsiinia. Muutos oli dramaattisesti myönteinen. Potilaiden psykoottisuus väheni, ja nämä kykenivät kommunikoimaan ja ajattelemaan itsenäisesti.

Henri Laborit kokeili klooripromatsiinin myrkyllisyyttä ruiskuttamalla sitä (varsin ilmeisesti laskimoon) toiseen lääkäriin. Koeluontoinen ruiske annettiin vuoden 1951 marraskuussa, noin kaksi vuotta sen jälkeen, kun Laborit oli aloittanut kokeilut antihistamiineilla sekä fentiatsiineilla. Ruiskeen saatuaan lääkäri meni vessaan ja pyörtyi siellä.

Myöhemmin oivallettiin suonensisäisen lääkeruiskutuksen aiheuttavan radikaalia verenpaineen alentumaa, mikä saattaa johtaa myöskin potilaan pyörtymiseen. Tästä syystä fentiatsiiniruiskeet tulee leikkaussalikäyttöä lukuun ottamatta antaa lihaksensisäisesti.

Myöhemmin klooripromatsiinin osoittauduttua erittäin hyvin toimivaksi akuuttivaiheen psykoosilääkkeeksi se syrjäytti insuliinishokkihoidon-, sähkövirtahoidon ja lobotomialeikkaukset, joista jälkimmäisten todettiin aiheuttavan pysyviä aivovaurioita.

Nykyisin

Nykyisin klooripromatsiini on kansainvälisesti edelleen käytössä, kuten sen kanssa samaan ryhmään kuuluvat levomepromatsiini ja promatsiinikin, mutta uudemmat, toisen polven psykoosilääkkeet, kuten olantsapiini, ketiapiini ja risperidoni, ovat suuremmaksi osaksi syrjäyttäneet ne. Suomessa tuotteen myynti on toistaiseksi lopetettu, erityiskäyttöä lukuun ottamatta.

Käyttö

Klooripromatsiinia käytetään pääasiallisesti skitsofrenian hoidossa, ja sitä voidaan käyttää myös kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien vaikeiden maniajaksojen hoidossa. Klooripromatsiini tehoaa myös tahdosta riippumattomaan hikkaan ja eri syistä johtuvaan oksenteluun.

Klooripromatsiinia annostellaan aloitusannoksena 25–50 mg kolmasti vuorokaudessa ja nostetaan annosta tarpeen mukaan. Vaikeista psykooseista tai maniasta kärsiville potilaille sairaala-annostus saattaa olla jopa 800 mg vuorokaudessa eriin jaettuna .

Klooripromatsiinia on myös käytetty katkaisemaan LSD-trippi. Näin tehtiin muun muassa vuonna 1969 Woodstock-festivaaleilla, jossa lääkäri antoi useille ”pahan tripin” eli ikävän, painajaisen omaisen kokemuksen saaneille Thorazinea tripin katkaisemiseksi. Sitä on myös käytetty totuusseerumina.

Haittavaikutukset

Klooripromatsiinin yleisiä haittavaikutuksia ovat ekstrapyramidaalioireet (parkinsonismi eli vapina ja jähmeys; tardiivi dyskinesia eli mm. pakkoliikkeet etenkin kasvojen alueella; kyvyttömyys pysyä paikoillaan; dystonia eli lihasnykäykset ja virheasennot) sekä verkkokalvorappeuma, matala verenpaine ja siitä johtuva huimaus (varsinkin ylös noustessa), sumea näkö, tukkoinen nenä, heikotus, väsymys etenkin alussa, uneliaisuus, suun kuivuminen, suolen toiminnan heikentyminen sekä lisääntynyt hikoilu ja syljen eritys.

Harvinaisempia oireita ovat virtsaamiskipu tai -vaikeudet, kosketusallergia, valoyliherkkä iho (voi aiheuttaa valoihottumaa ja ihon palamista), seksuaalinen toimintahäiriö, lihominen, rintojen arkuus, suurentuminen tai maitovuoto (myös miehillä) ja kuukautishäiriöt.

Harvinaisia haittavaikutuksia ovat sydänkohtaus, pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä, sydämen QT-ajan pidentyminen, sydämen kääntyvien kärkien kammiotiheälyöntisyys (Torsades de Pointes), silmien tai ihon kellertävyys (johtuu sappikierron ongelmista), kivulias kestoerektio, kudosten tai elinten värjäytyminen tummaksi, jyvässolukato, neutrofiilien vähentyminen, muiden valkosolujen vähentyminen, matala ruumiinlämpö, näköongelmat, auringonpistos (valoherkästä ihosta johtuen) ja valonarkuus.

Ajokyky voi heikentyä huimauksen ja väsymyksen takia.

Vaikutustapa

Klooripromatsiini salpaa D₂- dopamiinireseptoreita ja muskariinireseptoreita (muskariini on psykedeeli sienimyrkky). Klooripromatsiinin rauhoittava vaikutus perustuu ilmeisesti dopamiinireseptoreiden salpautumiseen, jolloin aktiivisuus ja aggressiivisuus vähenevät.

Suun kautta annosteltuna klooripromatsiinin huippupitoisuus veressä saavutetaan 2–4 tunnissa, ja sen määrä puoliintuu noin 30 tunnissa. Klooripromatsiinia kertyy elimistössä enemmän aivoihin kuin verinesteeseen.

Klooripromatsiini poikkeaa molekyylirakenteeltaan promatsiinista siten, että yksi sen kahdestakymmenestä vetyatomista on korvautunut klooriatomilla.

Lähteet

• Lääkelaitos: Klooripromatsiini (Arkistoitu – Internet Archive)

Aiheesta muualla

• KEGG: Chlorpromazine (englanniksi)
• ChemBlink: Chlorpromazine (englanniksi)

Antipsykootit