Santiago de Cuban löysiperusti [[Espanja|espanjalainen]] tutkimusmatkailija [[Diego Velázquez de Cuéllar]] kesäkuun 28 vuonna [[1514]]. Vuosina [[1522]]–[[1589]] Santiago oli Espanjalle kuuluneen [[Kuuba]]n siirtokunnan [[pääkaupunki]]. [[Ranska]]laiset ryöstivät kaupungin [[1553]], ja [[englanti]]laiset [[1662]]. Kaupunki sai vaikutteita ranskalaisilta maahanmuuttajilta, jotka tulivat [[Haiti]]lta [[1700]]-luvun lopulla. Tämä lisäsi jo kaupungin entuudestaan värikästä, espanjalaisia ja [[afrikka]]laisia tyylejä sisältävää [[kulttuuri]]a.
Kuuban kansallissankari, runoilija ja kirjailija [[José Marti]] on haudattu [[Santa Efigenia]]n hautausmaalle.
