Ero sivun ”Nikotiinireseptorit” versioiden välillä

[[Tiedosto:Ach_rezeptor_nicotinisch.png|pienoiskuva|Yllä: kaavakuva lipidikalvossa (sininen) kiinni olevasta viidestä osin erilaisesta alayksiköstä koostuvasta eli heteropentameerisestä nikotiinireseptorista (purppura). Alla: reseptorin [[räjäytyskuva]] avattuna viideksi alayksikökseen. Vihreät ovat α-kierteitä. N- ja C-terminaalit (mustien viivojen alkukohdat). TM3 ja TM4 välinen lenkki on kalvon alapuolella.]]

Keskenään eri alayksiköistä koostuvissa eli [[Proteiinien kvaternäärirakenne|heteromeerissä]] nikotiinireseptoreissa on vähintään 2 ja enintään 3 luontaista eli ortosteeristä sitoutumiskohtaa agonisteille.<ref name=d/> Kukin kohta on alayksikköparin välissä. [[Nisäkkäät|Nisäkkäissä]] alayksikköparissa yksi yksiköistä on tyyppiä α1, α2, α3, α4, α6, α7 tai α9 ja toinen on tyyppiä α10, β2, β4, δ, γ tai ε. Näitä alayksikköpareja on reseptorissa kaksi. Reseptorin viides alayksikkö voi olla jokin muu alayksikkö.<ref name=a/> Alayksiköiden järjestystä reseptorissaAlayksikköjärjestystä sanotaan usein reseptorin [[stoikiometria]]ksi. Esimerkiksi α4β2-reseptori tarkoittaa reseptoreita, jossa on kaksi α4- ja β2-alayksikön muodostamaa alayksikköparia. Viides yksikkö voi tällaisessa reseptorissa olla esimerkiksi α4 tai β2, jolloin reseptorin stoikiometria on vastaavasti (α4β2)₂α4 tai (α4β2)₂β2. Jälkimmäisessä on vain 2 sitoutumispaikkaa agonistille. (α4β2)₂α4-reseptorissa paikkoja taas on 3.<ref name=d/> Kolmas paikka muodostuu kahden α4-yksikön väliin, mutta sen [[Ligandi (biokemia)#Affiniteetti|affiniteetti]] agonistina toimivalleagonistitoimiselle [[asetyylikoliini]]lle on kuitenkin heikompi ainakin ihmisissä alempi kuin kahdella muulla sitoutumispaikalla.<ref name=i/>

Vain yhdenlaisista alayksiköistä koostuvissa eli homomeerisissä nikotiinireseptoreissa on 5 ortosteeristä sitoutumiskohtaa. Nisäkkäissä esimerkiksi tyypin α7-alayksiköt muodostavat homomeerisiä nikotiinireseptoreitareseptoreita.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=GB Dawe et al|Otsikko=α7 nicotinic acetylcholine receptor upregulation by anti-apoptotic Bcl-2 proteins|Julkaisu=Nature Communications|Ajankohta=2019|Vuosikerta=10|Numero=2746|Sivut=1–11|Pmid=31227712|Doi=10.1038/s41467-019-10723-x|Issn=2041-1723|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6588605/}}</ref>

Jo yhden agonistin sitoutuminen voi aktivoida homo- tai heteromeerisen nikotiinireseptorin vaikka niissä on vastaavasti 2–3 ja 5 sitoutumiskohtaa agonisteille. Yhden agonistin aiheuttama reseptoriaktivaatio on usein heikkoa ja ionivirtaus reseptorin läpi on sitä suurempaa, mitä useampaan kohtaan on kiinnittynyt agonisti. Kuitenkin agonistien sitoutuminen liian moneen kohtaan samanaikaisesti voi joidenkinjoissakin reseptorienreseptoreissa kohdallaalentaa heikentää reseptorinniiden kykyä reagoida agonisteihin. Esimerkiksi homomeeristen α7-nikotiinireseptorien vaste agonisteille heikkenee, mikäli nämä reseptorit altistuvat liian suurille agonistipitoisuuksille.<ref name=d>{{Lehtiviite|Tekijä=J Wang et al|Otsikko=An accessory agonist binding site promotes activation of α4β2*nicotinic acetylcholine receptors|Julkaisu=The Journal of Biological Chemistry|Ajankohta=2015|Vuosikerta=290|Numero=22|Sivut=13907–13918|Pmid=25869137|Doi=10.1074/jbc.M115.646786|Issn=0021-9258|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4447965/}}</ref>

Ihmisistä on tunnistettu 16 nikotiinireseptorien alayksikköä, jotka ovat oheisessa taulukossa. Muissa [[Nisäkkäät|nisäkkäissä]] on samat alayksiköt kuin ihmisissä.<ref name=g/> [[Geenin kahdentuminen]] evoluution aikana on aiheuttanut sen, että monien yksiköiden geenit ilmenevät lähekkäin eliöiden kromosomeissa. Ihmisillä esimerkiksi α3-, α5- ja β4-yksiköiden geenit ovat samalla alueella.<ref name=a/>

Taulukon alayksiköidenyksiköiden lisäksi joissain [[Selkärankaiset|selkärankaisista]] on löydetty α8-alayksikkö, jonka geeni on ''[[CHRNA8]]''. Sitä ei ole ihmisillä, mutta se löytyy muun muassa [[Kana|kanoilta]], tietyiltä [[Liskot|liskoilta]], [[Sammakot|sammakoilta]], [[Rustokalat|rustokaloilta]] ja [[Viuhkaeväiset|viuhkaeväisiltä]]. α11-yksikkö (geeni: ''[[CHRNA11]]'') löytyy tietyistä [[Varsieväkalat|varsieväkaloista]], liskoista ja viuhkaeväisistä. β1.2-yksikkö (''[[CHRNB1.2]]'') on löydetty joistakinjoistain viuhkaeväisistä. β5-yksikkö (''[[CHRNB5]]'') on löydetty ''[[Lepisosteus oculatus]]'' -kalasta, [[Aavekärsäkuningas|aavekärsäkuninkaasta]] ja joistakinjoistain [[Varsinaiset luukalat|varsinaisista luukaloista]].<ref name=g/>

[[Asetyylikoliini]] aktivoi ihmisten [[hermo-lihasliitos]]ten nikotiinireseptorit aiheuttaen lihassupistuksen. Liitosten reseptorit koostuvat kahdesta α1-, yhdestä β1- ja yhdestä δ-yksiköstä. Ihmisten [[sikiö]]illä viides yksikkö on ε, eli yhdistelmä on (α1)₂β1δε. Tällaiset reseptorit ohjaavat sikiöiden hermo-lihasliitosten kehitystä. ε-yksikkö korvautuu kokonaan γ-yksiköllä ennen syntymää. Lapsilla ja aikuisilla ihmisillä lihasten nikotiinireseptorit ovat siksi tyyppiä (α1)₂β1δγ.<ref name=e>{{Lehtiviite|Tekijä=RJ Rasoulpour et al|Otsikko=A novel mode-of-action mediated by the fetal muscle nicotinic acetylcholine receptor resulting in developmental toxicity in rats|Julkaisu=Toxicological Sciences|Ajankohta=2012|Vuosikerta=127|Numero=2|Sivut=522–534|Pmid=22461452|Doi=10.1093/toxsci/kfs118|Issn=1096-6080|www=https://academic.oup.com/toxsci/article/127/2/522/1709513}}</ref> Ihmisten [[synnynnäiset lihasheikkousoireyhtymät]] eli kongenitaaliset myasteniasyndroomat aiheutuvat usein hermo-lihasliitosten nikotiinireseptorien alayksiköiden geenipuutoksista.<ref name=l/> Rotilla ja useilla muilla nisäkkäillä lihasten nikotiinireseptorien yksiköt ovat järjestäytyneet yksilön kehitysvaiheen mukaan samoin kuin ihmisillä.<ref name=e/><ref name=a/>

Ihmisten [[hermosolu]]jen nikotiinireseptorit koostuvat tyypin α2–7, α9, α10 ja β2–4 yksiköistä. Vain α7- ja α9-yksiköt tuottavat [[Proteiinien kvaternäärirakenne|homomeerisiä]] reseptoreita ja heteromeeriset reseptorit taas koostuvat α2–6- ja β2–4-yksiköistä.<ref name=l>{{Lehtiviite|Tekijä=CP Schaaf|Otsikko=Nicotinic acetylcholine receptors in human genetic disease|Julkaisu=Genetics in Medicine|Ajankohta=2014|Vuosikerta=16|Numero=9|Sivut=649–656|Pmid=24556925|Doi=10.1038/gim.2014.9|Issn=1530-0366|www=https://www.nature.com/articles/gim20149}}</ref> Nikotiinireseptoreita on hermosolujen lisäksi myös [[gliasolu]]issa ja [[Mikroverenkierto|mikroverenkierron]] [[endoteeli]]soluissa.<ref name=k/>

Ihmisaivojen yleisimmät nikotiinireseptorit ovat tyyppiä α4β2, α3β4 ja α7. α4β2-reseptoreita on näistä aivoissa eniten<ref name=f/> ja ne ilmenevät ihmisillä ainakin (α4β2)₂β2- ja (α4β2)₂α4-reseptoreina. Näistä jälkimmäinenJälkimmäinen läpäisee paremmin kalsiumioneita ja sen reaktioherkkyys agonisteihin alenee nopeammin. (α4β2)₂β2-reseptorissa sitoutumispaikkoja agonisteille on 2. (α4β2)₂α4-reseptorissa niitä taas on 3, mutta sen α4-yksiköiden väliin jäävänvälisen paikan [[Ligandi (biokemia)#Affiniteetti|affiniteetti]] asetyylikoliinille on matalampialempi kuin α4- ja β2-yksiköiden välisten paikkojen.<ref name=i>{{Lehtiviite|Tekijä=BG Campling, A Kuryatov, J Lindstrom|Otsikko=Acute activation, desensitization and smoldering activation of human acetylcholine receptors|Julkaisu=PLoS ONE|Ajankohta=2013|Vuosikerta=8|Numero=11|Pmid=24244538|Doi=10.1371/journal.pone.0079653|Issn=1932-6203|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3828267/}}</ref> Ihmisten hermoston α3β4-reseptorien järjestäytyminen viidennen alayksikkönsäalayksikön suhteenosalta tunnettiin huonosti ainakin vuoteen 2020 mennessä.<ref name=j>{{Lehtiviite|Tekijä=P Scholze, S Huck|Otsikko=The α5 nicotinic acetylcholine receptor subunit differentially modulates α4β2* and α3β4* receptors|Julkaisu=Frontiers in Synaptic Neuroscience|Ajankohta=2020|Vuosikerta=12|Numero=607959|Pmid=33343327|Doi=10.3389/fnsyn.2020.607959|Issn=1663-3563|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7744819/}}</ref>

Hermoston nikotiinireseptorit säätävät välittäjäaineiden – kuten [[Glutamaatti|glutamaatin]], [[GABA]]:n, [[norepinefriini]]n ja [[dopamiini]]n – vapautumista,<ref name=j/> [[kalvojännite]]ttä ja [[hermoimpulssi]]en eteenpäin välittymistä vaikuttaen siten eritoten ahdistukseen, uneen, ruokahaluun, väsymykseen, kipuaistiin, immuunivasteeseen, stressireaktioihin ja muistiin.<ref name=h/> Hermoston nikotiinireseptorien toimintähäiriöt puolestaan liittyvät eri sairauksiin. Esimerkiksi [[Alzheimerin tauti|Alzheimerin taudissa]] ilmenee nikotiinireseptorien merkittävää vähentymistä aivoissa.<ref name=l/> Tätä tautia pyritään siksi hoitamaan aivojen asetyylikoliinipitoisuuksia lisäävillä [[koliiniesteraasi]]en estäjillä, joita ovat muun muassa [[donepetsiili]], [[rivastigmiini]] ja [[galantamiini]].<ref name=m/> Muita nikotiinireseptoreihin osittain liittyviä sairauksia ovat ainakin [[Parkinsonin tauti]] ja [[skitsofrenia]].<ref name=l/>

Eliöiden nikotiinireseptorien sisäsyntyinen ortosteerinen [[agonisti]] on [[asetyylikoliini]]. Joidenkin nikotiinireseptorien luontaisiin agonisteihin lukeutuu myös [[koliini]].<ref name=a/> Ulkosyntyisiä agonisteja on monia, joista eräs tunnetuimpia on [[nikotiini]]n (''S'')-[[stereoisomeeri]]. Se on ihmisten α4β2- ja α7-nikotiinireseptorien agonisti.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=H Xing et al|Otsikko=A methyl scan of the pyrrolidinium ring of nicotine reveals significant differences in its interactions with α7 and α4β2 nicotinic acetylcholine receptors|Julkaisu=Molecular Pharmacology|Ajankohta=2020|Vuosikerta=98|Numero=2|Sivut=168–180|Pmid=32474444|Doi=10.1124/mol.119.118786|Issn=0026-895X|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7377336/}}</ref> Sitä käytetään päihteenä, sillä se vapauttaa nikotiinireseptorivälitteisesti mielihyvää aiheuttavaa [[dopamiini]]a. Kumpikin agonismi on tärkeää nikotiiniriippuvuutta aiheuttavien vaikutusten kannalta, mutta nikotiinin α4β2-reseptoriagonismi on riippuvuuden kehittymisessäsynnyssä keskeisempää.<ref name=m>{{Lehtiviite|Tekijä=MJ Moerke, LR McMahon, JL Wilkerson|Otsikko=More than smoke and patches: the quest for pharmacotherapies to treat tobacco use disorder|Julkaisu=Pharmacological Reviews|Ajankohta=2020|Vuosikerta=72|Numero=2|Sivut=527–557|Pmid=32205338|Doi=10.1124/pr.119.018028|Issn=0031-6997|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090325/}}</ref> Joitain agonisteja, kuten [[varenikliini]]ä ja [[sytisiini]]ä, taas käytetään nikotiiniriippuvuuden hoitoon.<ref name=f>{{Lehtiviite|Tekijä=NL Benowitz|Otsikko=Pharmacology of nicotine: addiction, smoking-induced disease, and therapeutics|Julkaisu=Annual review of pharmacology and toxicology|Ajankohta=2009|Vuosikerta=49|Sivut=57–71|Pmid=18834313|Doi=10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742|Issn=0362-1642|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2946180/}}</ref> Varenikliini on ihmisten α7- ja α4β4-reseptorien täysagonisti. Se on myös 4β2- ja α3β4-reseptorien osittaisagonisti.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=HR Arias et al|Otsikko=Pharmacological and molecular studies on the interaction of varenicline with different nicotinic acetylcholine receptor subtypes. Potential mechanism underlying partial agonism at human α4β2 and α3β4 subtypes|Julkaisu=Biochimica Et Biophysica Acta|Ajankohta=2015|Vuosikerta=1848|Numero=2|Sivut=731–741|Pmid=25475645|Doi=10.1016/j.bbamem.2014.11.003|Issn=0006-3002|www=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0005273614003897}}</ref> (–)-Sytisiini on α7-reseptorien täysagonisti ja 4β2-reseptorien osittaisagonisti.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=HG Campello|Otsikko=Unlocking nicotinic selectivity via direct C‒H functionalization of (−)-cytisine|Julkaisu=Chem|Ajankohta=2018|Vuosikerta=4|Numero=7|Sivut=1710–1725|Doi=10.1016/j.chempr.2018.05.007|Issn=2451-9294|www=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S245192941830216X}}</ref> Ihmisten α7-reseptorien agonisteista monet vaikuttavat usein myös eri 5-HT₃-[[Serotoniinireseptori|serotoniinireseptoreihin]] reseptorirakenteiden samankaltaisuuden takia.<ref name=k>{{Lehtiviite|Tekijä=T Yang et al|Otsikko=The current agonists and positive allosteric modulators of α7 nAChR for CNS indications in clinical trials|Julkaisu=Acta Pharmaceutica Sinica. B|Ajankohta=2017|Vuosikerta=7|Numero=6|Sivut=611–622|Pmid=29159020|Doi=10.1016/j.apsb.2017.09.001|Issn=2211-3835|www=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5687317/}}</ref> Esimerkiksi varenikliini on lisäksi 5-HT₃-reseptoriagonisti.<ref>{{Lehtiviite|Tekijä=KL Price et al|Otsikko=Varenicline interactions