Vuonna 337 Konstantinus sairastui ja antoi kastaa itsensä. Kasteen suoritti "[[Areiolaisuus|Areiolainen]]" piispa (Eusebius[[Eusebios Nicomedia)Nikomedialainen]]. Eusebius oli Konstantinopolin kaupungin piispa.<ref name="CPC"/> Konstantinus ei enää pukeutunut purppuraviittaan, vaan käytti viimeisten päiviensä ajan valkoista kastekaapuaan. Hän kuoli helluntaina 22. toukokuuta 337 Nikomediassa.<ref name="Treadgold48"/> Suruaika alkoi armeijan suorittamilla epäsuotavien perillisten teurastuksilla. Uhreiksi joutuivat muun muassa Konstantinuksen veljenpoika Dalmatius, josta oli aiemmin tehty ''caesar''. Myös Dalmatiuksen veli Hannibalianus sai surmansa. Armeija vaati, että Konstantinuksen poikien [[Konstantinus II|Konstantinuksen]], [[Constans]]in ja [[Constantius II|Constantiuksen]] tulisi hallita yhdessä. Keisarin poikia jouduttiin odottamaan kauan kotiin provinsseista. Odotellessa valtion korkeimmat kenraalit, ministerit ja virkamiehet kävivät päivittäin selostamassa hallitustoimia [[palsamointi|palsamoidulle]] keisarivainaalle. Kuollut keisari hallitsi näin kesän, syksyn ja talven.<ref name="h863">Henrikson, s. 863 (l. Konstantinuksen perhetragedia)</ref>
Konstantinus haudattiin Pyhien Apostolien kirkossa (Apostoleion) todennäköisesti osin säilyneeseen porfyyrisarkofagiin. Piispan hautajaissanat Konstantinukselle lausuttiin sittemmin yli tuhannen vuoden ajan Bysantin keisarien hautajaisissa:
