''Fallout: New Vegas'' alkaa vuodesta 2281, neljä vuotta [[Fallout 3|''Fallout 3'':n]] ja 41 vuotta ''Fallout 2'':n jälkeen. Pelaaja on nimetön lähetti (engl. ''Courier''), joka kantaa arvokasta lähetystä. LähetyksenLähetystä arvonhavitteleva johdostamies Benny-niminennimeltä miesBenny ryöstää Kuriirin, ampuu tätä päähän ja hautaa kuolleeksi luulemansa lähetin Goodspringsin kylän hautausmaalle. Robotti nimeltä Victor kaivaa vaikeasti haavoittuneen, mutta yhä elävän Kuriirin ylös haudasta ja toimittaa tämän GoodspringsinGoodspringsiin lääkäri Doc Mitchellin hoidettavaksi. Toivuttuaan vammoistaan Kuriiri lähtee kiertämään [[Mojaven aavikko]]a tarkoituksenaan löytää Benny, saada haltuunsa varastettu lähetys, selvittää roiston motiivit ja kostaa tälle. Matkan varrella asiat siirtyvät yhä suurempaan mittakaavaan ja kuriiri huomaa olevansa keskellä paljon kostoretkeä ja henkilökohtaisia välienselvittelyjä laajempaa tapahtumaketjua, johon nivoutuvat erilaiset Mojavea kansoittavat ryhmittymät, yhteisöt ja niiden intressit.
Vaikuttavan ohjuspuolustusjärjestelmän ansiosta ydinsodasta lähes vahingoittumattomana selvinnyt [[Las Vegas]] tunnetaan post-apokalyptisessä Yhdysvalloissa nimellä ”New Vegas”, jota hallitsee mysteerinensalaperäinen "Mr. House" robottiarmeijoineen. New Vegasista ja lähistöllä sijaitsevasta [[Hooverin pato|Hooverin padosta]] ovat kiinnostuneet myös New California Republic (NCR) ja orjakauppaa pyörittävä, väkivaltainen heimojej yhteenliittymä Caesar’s Legion. Demokratian, lain ja järjestyksen arvoille perustettu NCR on voimakkain ryhmittymä Yhdysvaltain länsirannikolla. [[Coloradojoki|Coloradojoen]] itäpuolista aluetta hallitseva Caesar’s Legion on ottanut vaikutteita [[Rooman valtakunta|antiikin Roomasta]], ja se muun muassa hyväksyy orjuuden. Pelaaja voi päättää onko NCR:n, Caesar’s LegioninLegioonan, Mr. Housen vai Yes Man -nimisen tekoälyrobotin puolella, minkä mukaan pelin loppuratkaisu määräytyy.{{Juonipaljastus loppu}}
