Elokuvauransa lisäksi Depp on homotoiminuttoiminut [[muusikko]]na. Deppillä ja hänen ystävillään oli 1990-luvulla harrastelijayhtye ''[[P (yhtye)|P]]'', joka on julkaissut yhden albumin ja sittemmin jatkanut satunnaisella keikkailulla. Hän on soittanut [[kitara]]a muun muassa [[Oasis|Oasiksen]] ''[[Be Here Now]]'' -albumilla (1997) kappaleella ''Fade In/Out'', [[Shane MacGowan]] and the Popesin ''The Snake''-albumilla (1994) kappaleella ''That Woman's Got Me Drinking'', [[Iggy Pop]]in kappaleella ''Hollywood Affair'' (1999) sekä [[Vanessa Paradis|Vanessa Paradisin]] albumin ''Bliss'' (2000) kappaleella "Firmaman". Depp myös osaksi sävelsi Paradisin albumille kappaleet ''Bliss'' ja ''St. Germain''. Depp on soittanut kitaraa elokuvissaan, ''[[Pieni suklaapuoti (elokuva)|Pienessä suklaapuodissa]]'' kappaleella ''Minor Swing'' ja ''[[Once Upon a Time in Mexico]]ssa'' itse säveltämällään kappaleella ''Sands’ Theme''. Lisäksi hän on soittanut kitaraa ja rumpuja [[Marilyn Manson]]in coverilla [[Carly Simon]]in kappaleesta You're So vain, Marilyn Mansonin vuoden 2012 albumilla [[Born Villain]]. Depp on myös esiintynyt useita kertoja Mansonin kanssa. Vuonna 2015 Depp, [[Alice Cooper]] ja [[Joe Perry (muusikko)|Joe Perry]] perustivat [[superyhtye]]en nimeltä [[Hollywood Vampires]], joka soittaa pääasiassa rock-covereita.<ref>https://www.rumba.fi/uutiset/54-vuotias-johnny-depp-tuo-kaverinsa-suomeen-mukana-69-vuotias-alice-ja-67-vuotias-joe/</ref><ref>https://www.rollingstone.com/music/news/alice-cooper-and-joe-perry-on-hollywood-vampires-drunk-history-20150903?page=2</ref>
