huoeraMonien vuosien varrella Sidney Prescott (Neve Campbell) on päässyt jaloilleen ja palaa takaisin Woodsboroon myymään kirjaansa. Kohta kuitenkin kaksi nuorta tyttöä, Marnie Cooper ([[Britt Robertson]]) ja Jenny Randall ([[Aimee Teegarden]]) murhataan. Apuun ryntäävät Sidneyn vanhat tuttavat, sheriffi Dwight Riley (David Arquette) ja Gale Weathers (Courteney Cox). Dewey haluaa kuitenkin selvittää Ghostfacen ainoastaan työkaverinsa Judy Hicksin ([[Marley Shelton]]) kanssa, joten Gale on todella kateellinen Judylle. Kohta Ghostface soittaa Sidneyn serkulle Jill Robertsille (Emma Roberts) ja tämän ystäville kyrvälleKirbylle ([[Hayden Panettiere]]) sekä Olivialle ([[Marielle Jaffe]]). Seuraavana iltana Olivia murhataan raa'asti ja Sidney ryntää paikalle liian myöhään. Uusi innokas toimittaja, Rebecca Walters ([[Alison Brie]]) yrittää tehdä kaikkensa saadakseen lisää tietoa murhista, mutta tämäkin kuolee kohta. Galen kimppuun myös hyökätään, ja tämä saa kovan iskun veitsestä olkapäähän. ''Screamiin'' perustuva elokuva "''Stab''" on nuorison suosiossa. Ghostface murhaa kaksi poliisia ja hyökkää Sidneyn, Jillin ja Kirbyn kimppuun. Sidney ohjaa Jillin sängyn päällealle. Sidney praakeneepakenee Ghostfacea ikkunan kautta. Hän menee takaisin kellariin jossa on Kirby. Ylhäältä kuuluu ääntä ja Sidney menee katsomaan ja käskee pysyä täällä. Charlie (Rory Culkin) ilmestyy oven taakse ja Ghostface hakkaa hänet. Ghostface sytyttää valot ja Charlie anoo, että Kirby tulisi vapauttamaan hänet. Kirby suostuu ja vapauttaa hänet, mutta ei huomaa Charlien kädessä olevaa puukkoa. Charlie puukottaa Kirbyn. Samaan aikaan Sidney etsii Jilliä, mutta ei löydä häntä. Hän menee alakertaan, jossa on Jill ja Charlie. Jill selittää olevansa murhaaja. Jill puukottaa Sidneyta ja luulee Sidneyn kuolleen. Jill murjoo itsensä niin, että kun poliisit tulee häntä ei luulla murhaajaksi. Sairaalassa Jill alkaa hakkaamaan Sidneyta. Dwight ja Judy tulevat ja Jill tarttuu aseesen. Myös Gale tulee huoneeseen ja hän ja Judy piiloutuvat sängyn taakse. Jill käskee Judyn nousemaan ja samalla Jill ampuu Judyn. Sitten hän käskee Galen seisomaan, mutta Sidney tainnuttaa hänet defibrillaattorilla. Sankarit luulevat Jillin kuolleen, mutta Jill tarttuu jättimäiseen lasinsiruun ja lähestyy Sidneytä takaapäin. Sidney kuulee Jillin ja ampuu hänet. Lopuksi Judy nousee ja muut ihmettelevät, että eikö hänen pitänyt kuolla ja Judy kertoo, että hänellä on aina luotiliivit.
