Esihistoriallisella ajalla Kentuckyä asuttivat intiaanit. Löytöretkeilijöiden ja siirtolaisten saavuttua alueelle intiaanien lparissa levisi tartuntatauteja, eikä alueella1700alueella 1700-luvun keskivaiheilla enää ollut jäljellä huomattavia intiaaniasutuksia.<ref name="US50">{{Verkkoviite | Osoite=http://www.theus50.com/kentucky/history.php | Nimeke = General Kentucky State History | Julkaisu = US 50 states | Kieli ={{en}} | Viitattu = 25.3.2012}}</ref> Sen sijaan [[shawneet]] pohjoisesta ja [[cherokeet]] etelästä käyttivät aluetta metsästykseen. Suuri osa nykyisestä Kentuckystä ostettiin intiaaneilta Fort Stanwixin (1768) ja Sycamore Shoalsin (1775) sopimuksilla. Sen jälkeen Kentucky alkoi kasvaa nopeasti. Ensimmäiset asutukset perustettiin länteen [[Appalakit|Appalakeista]], ja alueelle saapui asukkaita pääosin Virginiasta, [[Pohjois-Carolina]]sta, [[Maryland]]ista, [[Delaware]]sta ja [[Pennsylvania]]sta. Shawnee-intiaanit eivät kuitenkaan pitäneet asutuksen leviämisestä ja liittoutuivat brittiläisten kanssa [[Yhdysvaltain vapaussota|Yhdysvaltain vapaussodassa]] (1775–1783). Kentucky oli yksi sodan taistelutantereista. Huomattavin siellä taisteltu taistelu oli Blue Licksin taistelu.
Amerikan vallankumouksen jälkeen Virginian Appalakkien takaiset piirikunnat muodostivat Kentuckyn piirikunnan. Myöhemmin piirikunnan asukkaat ilmaisivat halunsa irtautua Virginiasta. Kentuckyn delegaatit hyväksyivät Virginian ehdot irtautumiselle vuonna 1790, ja 1. kesäkuuta vuonna 1792 Kentuckystä tuli unionin 15. osavaltio. Sen ensimmäiseksi kuvernööriksi valittiin [[Isaac Shelby]]. [[Amerikan sisällissota|Amerikan sisällissodassa]] Kentucky oli yksi rajaosavaltioista.
