Avaa päävalikko

Niasiini

kemiallinen yhdiste
Nikotiinihappo
Nikotiiniamidi

Niasiinilla eli B3-vitamiinilla tarkoitetaan kahta eri ainetta, nikotiinihappoa ja nikotiiniamidia, jotka ovat vastaavasti pyridiinin meta-substituoitu karboksyylihappo ja amidi. Molemmat toimivat monissa eliöissä vitamiineina.[1][2] Joskus niasiiniksi luetaan myös NADH, NADPH ja muita B3-vitamiinitoimintoisia pyridiinien nukleotidejä. Erityisesti vanhoissa kirjoituksissa niasiinilla saatetaan taas tarkoittaa vain nikotiinihappoa. Ihmisissä ja useissa muissa eliöissä myös tryptofaani on vitamiinitoimintoinen ja voidaan lukea niasiiniksi.[2] Tässä artikkelissa niasiini tarkoittaa pääsääntöisesti kaikkia aineita, jotka ovat B3-vitamiinitoimintoisia ainakin ihmisillä.

Ihmisten ja muiden eliöiden tulee saada niasiinia ravinnosta. Niasiinin puutos aiheuttaa ihmisillä pellagra-puutostautia.[3] Useat eliöt pystyvät tuottamaan niasiinia tryptofaanista. Näitä eliöitä ovat monet kasvit, sienet, bakteerit ja eläimet – myös ihmiset.[4]

Nikotiinihappo ja -amidi ovat ihmisillä vitamiineina likimain yhtä tehokkaat, mutta niiden lääkevaikutukset ovat erilaiset. Esimerkiksi vain suuret nikotiinihappoannokset alentavat veren kohonneita LDL-kolesterolipitoisuuksia, joten sitä käytetään joissain maissa dyslipidemian korjaamiseen.[5] Happo on myös amidia myrkyllisempi ja yhtä suurin annoksin ainoastaan happo aiheuttaa muun muassa hetkellistä punastumista ja voi aiheuttaa maksan toimintahäiriötä.[6]

Niasiini muuntuu eliöissä NADH:ksi ja NADPH:ksi, jotka ovat kiinni tietyissä entsyymeissä niiden suorittamien reaktioiden osalta pakollisina koentsyymeinä, mutta poly(ADP-riboosi)polymeraasien ja ADP-ribosyylisyklaasien kohdalla NADH ei ole kentsyymi vaan substraatti.[2] NADH- ja NADPH-entsyymit suorittavat yli 200:aa eri reaktiotyyppiä. Koentsyymeinä pelkistyneet NADH ja NADPH tai näiden hapettuneet muodot NAD+ ja NADP+ muuntuvat toisikseen entsyymien hapetus-pelkistysreaktioissa, joissa pelkistyneeltä koentsyymiltä siirtyy hydridi (H) entsyymissä reagoivalle aineelle ja samalla reagoivaan aineeseen liittyy liuoksesta protoni (H+). Reaktio voi olla myös päinvastainen. NAD+ on yleisin eläinsolumuoto – se on koentsyyminä tietyissä molekyylejä hajottavissa reaktioissa, joissa se muuntuu NADH:ksi. Reaktiot ovat osa reaktioreittejä, joissa muun muassa hiilihydraatteja, aminohappoja ja rasvahappoja hajotetaan energiaksi eli ATP:ksi. NADPH on yleisin eläinsolumuoto – se on koentsyyminä tietyissä biosynteesireaktioissa, jotka ovat osa esimerkiksi kolesterolin, rasvahappojen ja deoksiribonukleotidien tuottoa.[3]

Suositukset ja saantiMuokkaa

6–65-vuotiaan tulisi joka vuorokausi saada niasiinia keskimäärin 13,4 milligrammaa (mg) niasiiniekvivalentteina (NE), jos hänen energiatarpeensa on 2000 kilokaloria vuorokaudessa. Tämä ja alla olevan taulukon arvot ovat Suomen valtion ravitsemusneuvottelukunnan ravitsemussuosituksia. Neuvottelukunta ei ole määrittänyt sitä, että ovatko niasiiniekvivalenttiensuositusten massat (mg) esimerkiksi nikotiinihappona tai jonain muuna niasiinimuotona.[7]

Suomen niasiinisuositukset niasiiniekvivalentteina (NE)[7]
Lapset Miehet Naiset Raskaana

olevat

Ikä mg Ikä mg Ikä mg 17 mg
<6 kk a 10–13 v 15 10–13 v 14
6–11 kk 5 14–17 v 19 14–17 v 16
12–23 kk 7 18–30 v 19 18–30 v 15 Imettävät
2–5 v 9 31–60 v 18 31–60 v 14 20 mg
6–9 v 12 61–74 v 16 61–74 v 13
≥75 v 15 ≥75 v 13
a: Äidinmaito tai äidinmaidonkorvike tyydyttää alle 6 kk ikäisten ravinnetarpeet

NiasiiniekvivalenttiMuokkaa

Niasiinisuositukset ja ruokien niasiinipitoisuudet ilmoitetaan usein niasiiniekvivalentteina (NE), sillä ihmisillä ravintoproteiineista saadusta tryptofaanista noin 1/60-osa muuntuu kehossa NADH:ksi ja NADPH:ksi. NE on siksi summa ruuan niasiinin massasta ja 1/60-osa ruuan tryptofaanin massasta. Massat ovat usein milligrammoina (mg). Ihmisille NE on siis[2]

NE (mg) = mg niasiinia + 1/60 mg tryptofaania

Suhde ei käytännössä ole vakio – jos tryptofaanisaanti on suuri ja niasiinisaanti pieni, on vitamiinin saanti usein pienempi. Jos niasiinin saanti on suuri ja tryptofaanin saanti pieni, on vitamiinin saanti usein suurempi. Myös muut ravinteet kuten aminohapot ja rasvahapot vaikuttavat imeytyvyyteen. Sairaudet voivat myös vaikuttaa. Lisäksi ihmisten tryptofaanimetabolian teho vaihtelee henkilöstä toiseen geneettisten erojen vuoksi.[2]

Muilla eläimillä niasiini:tryptofaani-suhde voi olla eri kuin 1:60. Esimerkiksi kananpojilla suhde on noin 1:45, rotilla 1:50 ja ankoilla 1:175.[3]

LiikasaantiMuokkaa

Nikotiinihappoa käytetään ihmisillä valtimoahtaumataudin eli ateroskleroosin ehkäisyyn dyslipidemiaa potevilla suurin annoksin, sillä se laskee veren VLDL- ja LDL-kolesterolipitoisuuksia sekä kohottaa HDL-kolesterolipitoisuuksia.[2] Nopeasti vapautuvia nikotiinihappovalmisteita käytetään esimerkiksi aluksi noin 250 mg/vrk annoksin ja hitaammin vapautuvia valmisteita 500 mg/vrk annoksin. Molempien annostuksia lisätään hitaasti noin 1000–2000 mg/vrk (1–2 g/vrk) asti. Yli 6000 mg/vrk annokset pian vapautuville valmisteille ja yli 2000 mg/vrk annokset hitaasti vapautuville muodoille eivät ole suositeltavia.[8] Suuret kerta-annokset pian vapautuvaa nikotiinihappoa aiheuttavat yläruumiin hetkellistä punastumista ja muita sivuvaikutuksia, jotka ovat hitaasti vapautuvissa valmisteissa vähäisempiä. Pitkässä käytössä molempien kohdalla voi ilmetä maksan laajentumista (hepatomegaliaa) ja muita maksaongelmia.[2] Erityisen suuret kerta-annokset voivat aiheuttaa akuuttia maksan vajaatoimintaa.[9]

Nikotiiniamidi ei toimi dyslipidemian hoidossa.[3] Se ei suurin annoksin ole lisäksi yhtä myrkyllinen kuin nikotiinihappo. Esimerkiksi noin 3000 mg/vrk annokset nikotiiniamidia eivät ole aiheuttaneet ihmisillä merkittäviä haittavaikutuksia, mutta yli 9000 mg/vrk annokset saattavat aiheuttaa maksan toimintahäiriöitä.[6]

Saannin ylärajatMuokkaa

Suomen valtion ravitsemusneuvottelukunta on esittänyt 10 milligrammaa nikotiinihappoa per vuorokausi (mg/vrk) olevan turvallinen ravintolisistä saatu enimmäismäärä aikuisille. Yläraja nikotiiniamidille on 900 mg/vrk.[7] EFSA:n määrittämät turvalliset rajat ovat taulukossa alla.

EFSA:n saannin ylärajat (mg/vrk)[10]
Ikä 1–3 v 4–6 v 7–10 v 11–14 v 15–17 v yli 18 v
Nikotiinihappo 2 3 4 6 8 10
Nikotiiniamidi 150 220 350 500 700 900

PuutosMuokkaa

Pääartikkeli: Pellagra

Niasiinin liian vähäinen saanti ruuasta aiheuttaa pellagra nimistä puutostautia, jossa ilmenee ensin symmetristä hilseilevää ja karheaa ihottumaa sekä ihon tummentumista (hyperpigmentaatio) aluksi kasvojen, kaulan ja käsivarsien alueella. Hoitamattomana puutoksessa ilmenee sitten järjestyksessä muun muassa ripulia, sekavuutta ja kuolema. Koska niasiinia muodostuu ihmisillä ja monilla muilla eläimillä myös sellaisenaankin välttämättömästä tryptofaanista (katso välttämätön aminohappo), on pellagra osin myös aminohappopuutos.[3]

RuokapitoisuudetMuokkaa

Raaoissa lihoissa niasiinista valtaosa on entsyymeihin koentsyymeiksi sitoutuneena NADH:na ja NADPH:na, jotka imeytyvät ihmisillä kehon käyttöön verrattain helposti. Ruuanlaiton lämpötiloissa tai muussa kypsytyksessä osa koentsyymeistä hajoaa myöskin helposti imeytyväksi nikotiiniamidiksi. Lihoissa niasiinin esiastetta, tryptofaania, on usein runsaammin kuin kasveissa. Viljoissa ja maississa on pääosin nikotiinihappoa, jota on runsaimmin leseissä. Näissä happo on esteröitynyt polysakkarideihin ja glykopeptideihin. Ihmiskeho ei pilko näitä tehokkaasti, joten näiden muotojen niasiinin hyötyosuus on huono. Esimerkiksi kypsän maissin niasiinin hyötyosuus on enintään noin 35% vaikka maissia olisi kuumennettu ruuanlaitossa normaalisti käytetyin lämpötiloin. Taas joissain Väli-Amerikan kulttuureissa perinteinen maissin kevyt emäskäsittely poltetetulla kalkilla (eng. nixtamalization) hydrolysoi esterisidoksia nikotiinihappoa vapauttaen ja lisäten siten sen hyötyosuutta merkittävästi. Viljojen luonnostaan huonon hyötyosuuden vuoksi joissain maissa kuten Yhdysvalloissa niasiinia lisätään viljatuotteisiin lain vaatimana. Joissain kasveissa niasiinia paljon on trigonelliininä eli 1-metyylinikotiinihappona. Tämä on kasvihormoni, joka ei toimi vitamiinina eläimillä, mutta muuntuu vitamiinitoimintoiseksi nikotiinihapoksi kuumennettaessa ainetta kylliksi.[3]

Ruokien niasiinipitoisuuksiaa (mgb/100 g)[11]
Heinäkasvit ja jauhot Pavut ja pähkinät Lihat
Kaurahiutale 0,961 Cashewpähkinä, kuivapaahdettu 1,4 Ankka, paahdettu 5,1
Maissijauho, täysjyvä 1,9 Härkäpapu, keitetty 0,711 Kalkkuna, iholla, paahdettu 5,086
Ohraryyni 2,063 Kidneypapu, keitetty 0,578 Kana, iholla, paahdettu 11,13
Pasta, täysjyvä, keitetty 0,707 Kikherne, keitetty 0,526 Kirjolohi (viljelemätön), paistettu 5,77
Riisi, tumma, keitetty 1,528 Linssi, keitetty 1,06 Makrilli, paistettu, kuivattu 6,85
Riisi, valkoinen, keitetty 0,29 Maapähkinä, kuivapaahdettu 13,53 Nauta (vasikka), maksa, käristetty[12] 16,50
Ruisjauho, puolikarkea 1,727 Manteli, kuivapaahdettu 2,817 Nauta, kylki, ¼ rasvaa, pariloitu 3,25
Soijajauho, rasvainen 3,286 Parapähkinä, kuivapaahdettu 1,622 Nauta, munuainen, pariloitu[12] 10,70
Vehnäjauho, täysjyvä 6,365 Pekaanipähkinä, kuivapaahdettu 0,922 Sika, jalka, vähärasvainen, paahdettu 4,935
Vehnälese 13,58 Pistaasi, kuivapaahdettu 1,408 Silli, säilyke 3,3
Vehnänalkio 6,813 Voipapu, keitetty 0,096 Turska, paistettu 2,513
Kasvikset ja ruokasienet Hedelmät ja marjat Lehmänmaitotuotteet
Bataatti, kuorimaton, uunipaistettu 0,604 Aitoviikuna 0,4 Briejuusto 0,38
Herne 2,09 Ananas 0,42 Camembertjuusto 0,63
Jääsalaatti 0,187 Appelsiini 0,282 Cheddarjuusto 0,08
Keltasipuli 0,148 Aprikoosi 0,6 Edamjuusto 0,082
Keräkaali, keitetty 0,282 Avokado 1,921 Maito, rasvaton 0,088
Kukkakaali, keitetty 0,41 Banaani 0,54 Raejuusto, 1% rasvaa 0,128
Kurkku 0,221 Hunajameloni 0,574 Sinihomejuusto 1,016
Lanttu 0,715 Karviainen 0,3 Voi 0,042
Maissi, keltainen 1,7 Luumu 0,5 Kerma, 31,3% rasvaa[12] 0,04
Parsa, keitetty 1,082 Mango 0,584 Herajauhe, makea[12] 1,26
Parsakaali, keitetty 0,574 Mansikka 0,23 Jugurtti, 3,3% rasvaa[12] 0,11
Peruna, kuorimaton, uunipaistettu 1,395 Mustaherukka 0,3 Muut
Pinaatti 0,724 Mustikka 0,359 Kananmuna, keitetty 0,064
Porkkana 0,928 Omena 0,077 Rintamaito (ihmisen) 0,177
Punajuuri, keitetty 0,331 Persikka 0,99 Rypsiöljy 0
Selleri 0,323 Päärynä 0,1 Oliiviöljy 0
Siitake, kuivattu 14,1 Vadelma 0,9 Olut, lager 0,453
Tomaatti 0,628 Viinirypäle 0,25 Leivinhiiva, tuore (puristehiiva)[12] 11,20
a: ruuat ovat raakoja eli valmistamattomia ellei toisin mainita. Pitoisuudet ovat keskimääräisiä.

b: lähteissä ei ole määritetty millaisena niasiinimuotona pitoisuuksien massat (mg) ovat.

KemiaMuokkaa

NikotiinihappoMuokkaa

Pääartikkeli: Nikotiinihappo#Kemia

NikotiiniamidiMuokkaa

Pääartikkeli: Nikotiiniamidi#Kemia

NikotiiniamidiribosidiMuokkaa

 
Nikotiiniamidiribosidi (NR)

Nikotiiniamidiribosidi (NR, CAS-numero 1341-23-7) on nikotiiniamidi, jonka pyridiinitypessä on kiinni riboosi. Se on rakenteeltaan sama kuin nikotiiniamidimononukleotidi (NMN), mutta fosforyloimaton. NR on niasiinivitamiini, sillä se muuntuu nikotiiniamidiribosidikinaasi 1:llä (NRK1, EC-numero 2.7.1.22) nikotiiniamidimononukleotidiksi. Tämä muuntuu NMN-adenyylitransferaasi 1:llä (NMAT1, EC 2.7.7.1) NAD+:ksi. NR:ää on luontaisesti esimerkiksi maidossa.[13][14] NR ei aiheuta punastumista esimerkiksi 2000 mg/vrk annoksin, eivätkä tämän kokoluokan annokset tiettävästi ole vaarallisia.[15]

InositoliheksanikotinaattiMuokkaa

 
Inositoliheksanikotinaatti

Inositoliheksanikotinaatti (CAS 6556-11-2) eli inositolinikotinaatti on inositoli, jonka hydroksyyliryhmiin on esteröity nikotiinihappoa. Aine on niasiinivitamiini, sillä sen esterisidokset voivat hydrolysoitua ruuansulatuselimistössä vapauttaen nikotiinihappoa, joka imeytyy sitten normaalisti. Hydrolyysin teho vaihtelee suuresti ja vapautuvan nikotiinihapon hyötyosuus on keskimäärin noin 70%. Hydrolyysi on hidasta: veren nikotiinihappopitoisuudet ovat veressä suurimmat 6–10 tunnin kuluttua aineen syönnistä. Vapaata nikotiinihappoa syötäessä veripitoisuus on suurin 0,5–1 tunnin kuluttua aineen syönnistä. Inositolinikotinaatti ei suurin annoksin hitaan vapautumisensa takia aiheuta muun muassa punastumista toisin kuin vapaa nikotiinihappo vastaavan kokolouokan annoksin.[16]

ValmistusMuokkaa

Nikotiinihappoa ja -amidia valmistetaan kemiallisella synteesillä. Lähtöaineina käytetään esimerkiksi 3-metyylipyridiiniä ja 5-etyyli-2-metyylipyridiiniä. Kuitenkin alla kuvattuihin reitteihin, joissa muodostuu välituotteena 3-syanopyridiiniä, saatetaan joissain tehtaissa yhdistää mikrobien entsyymien katalysoimia reaktioita. 3-syanopyridiini voidaan esimerkiksi hydrolysoida nitrilaasilla (EC-numero 3.5.5.1) nikotiinihapoksi tai hydratoida nitriilihydrataasilla (EC 4.2.1.84) nikotiiniamidiksi.[17]

3-metyylipyridiiniä tehdään reagoimalla kaasumaista asetaldehydiä, formaldehydiä ja ammoniakkia katalyyttisesti keskenään. Päätuote on pyridiini, mutta reaktioseoksesta 30–50% on 3-metyylipyridiiniä. Toinen vaihtoehto on adiponitriilin valmistuksessa sivutuotteena muodostuvan 2-metyyliglutaronitriilin käyttö. Tämän syanoryhmät voidaan pelkistää – saadaan 2-metyyli-1,5-diaminopentaania. Tämä avoketjuisen aineen aminoryhmät kondensoidaan, jolloin saadaan rengasrakenteinen 3-metyylipiperidiini. Piperidiinirengas dehydrataan pyridiiniksi ja saadaan 3-metyylipyridiiniä. Edeltävin tavoin saatua 3-metyylipyridiiniä voidaan reagoida ammoniakin ja vedyn kanssa noin 350 °C:ssa ja korkeassa paineessa 3-syanopyridiiniksi. Reaktiossa käytetään antimonin, vanadiinin tai titaaniin oksidien heterogeenisiä katalyyttejä, jolloin 3-syanopyridiinin saanto voi olla jopa 96%. Tuote hydrolysoidaan 130–150 °C:ssa nikotiiniamidiksi katalyyttisellä määrällä NaOH:ia tai muuta emästä.[18]

Reagoimalla esimerkiski paraldehydiä ja ammoniakkia keskenään saadaan 5-etyyli-2-metyylipyridiiniä. Tämä hapetetaan vesiliuoksessa yksittäisessä reaktioastiassa nikotiinihapoksi käyttäen ylimäärää typpihappoa. Reaktio tapahtuu 230–270 °C:ssa 6–8 MPa paineessa. Välituotteena muodostuu epävakaata pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa, joka dekarboksyloituu nikotiinihapon nitraattisuolaksi. Suola neutraloidaan nikotiinihapoksi – tässä muodostuva typpioksidi hapetetaan ilmalla typpidioksidiksi. Tämä absorboidaan veteen ja saadaan typpihappoa, joka käytetään jälleen prosessissa.[18]

Toiminta eliöissäMuokkaa

Hapetus-pelkistysreaktiotMuokkaa

Niasiini muuntuu ihmisissä ja muissa eliöissä NADH:ksi ja NADPH:ksi. Nämä sitoutuvat tiettyihin oksidoreduktaasi-entsyymeihin koentsyymien roolissa. Entsyymit katalysoivat hapetus-pelkistysreaktioita, joiden yleisreaktio on[19]

AH2 + NAD(P)+ ⇌ A + NAD(P)H + H+

NAD+ tai NADP+ ottaa hydridin (H) entsyymillä reagoivalta aineelta A hapettaen sen. A:lta poistuu hydridinä 2 elektronia (2 e). A:lta irtoaa reaktiossa myös protoni (H+), joka vapautuu entsyymiä ympäröivään liuokseen yhtyen esimerkiksi veteen (H2O) oksoniumioniksi (H3O+). Reaktio voi olla päinvastainen, jolloin NADH tai NADPH luovuttaa hydridin A:lle pelkistäen sen – hydridin mukana A saa 2 elektronia.[19]

Hydridin liitos on stereospesifinen reaktio sillä se voi kiinnittyä 2:lta eri puolelta NAD(P)+:hen. Tällä luokitellaan niasiinientsyymeitä niiden reaktiomekanismin mukaan A-tyypin eli pro-R-spesifisiin ja B-tyypin eli pro-S-spesifisiin (kuva), joita on likimain yhtä paljon.[20]

 
NADH:n yleisreaktio. Hydridi liittyy pyridiinin hiileen numero 4 (C4) kuten kuvassa. Jos liitos pyridiiniin on kuvan näkökulmasta pyridiinirenkaan "alta", entsyymi on A-tyypin. Jos "yltä", se on B-tyypin.[21]

Eläimillä NAD+ on lähinnä osa ravintoaineiden hapettavia hajotusreaktioita, joissa se muuntuu NADH:ksi. Näitä reaktioita ovat muun muassa[3]

Edeltävissä reaktioissa muodostuvat NADH:t siirtävät ravinteilta saamiaan elektroneja (hydrideitä) pääosin mitokondrioiden elektroninsiirtoketjuun hapettuen itse samalla takaisin NAD+:ksi. Ketju on osa solujen muiden entsyymien käyttämän kemiallisen energian eli ATP:n tuottoa oksidatiivisessa fosforylaatiossa.[2]

 
Kaavakuva ravinteista saadun asetyyli-CoA:n hajotuksesta sitruunahappokierrossa ja kierron kytkeytymisestä ATP:n tuottoon NAD(H)-välitteisesti.

Eläimillä NADPH:ta muodostuu NADP+:stä pentoosifosfaattireitillä. NADPH osallistuu sitten pääosin pelkistäviin biosynteesireaktioihin (erotuksena NADH:n hajotusreaktiohin). NADPH on osa kolesterolin, rasvahappojen, deoksiribonukleotidien ja monien muiden molekyylien tuottoa sekä glutationidisulfidin pelkistystä jälleen glutationiksi.[2]

Tietyt entsyymit kuten glutamaattidehydrogenaasi voivat käyttää koentsyyminä NADH:ta ja NADPH:ta.[22] Useimpien entsyymien kohdalla kuitenkin NADPH:n fosfaattiryhmä tekee siitä sopivan vain tiettyihin entsyymeihin, joihin NADH taas ei sovi. Tämä sallii soluja rajaamaan hapetus- ja pelkistysreaktioreittien säätelyn ja ylläpidon toisistaan. Valtaosa solujen NADPH:sta on tässä muodossa NADP+:n sijaan. Taas NAD+ on pääosin tässä muodossa NADH:n sijaan.[2]

Muut roolitMuokkaa

Poly(ADP-riboosi)polymeraaseihin kuuluvissa entsyymeissä NAD+ ei toimi koentsyyminä vaan substraattina. Polymeraasit liittävät tiettyihin proteiineihin translaation jälkeisesti NAD+:n ADP-ribooseja ketjuiksi. Tätä kutsutaan ADP-ribosylaatioksi. Kussakin liitoksessa nikotiiniamidi lohkeaa vapaaksi. Polymeraasit osallistuvat epäsuorasti muun muassa DNA:n korjaukseen, solujen erikoistumiseen, solujakautumiseen ja apoptoosiin.[3]

 
cADPR

NAD+ on syklisen ADP-riboosin (cADPR) esiaste, jota ADP-ribosyylisyklaasit tuottavat. cADPR on toisiolähetti, joka vapauttaa soluvarastoista kalsiumkationeja (Ca2+) solulimaan sitoutumalla endoplasmakalvoston ja sarkoplasmakalvoston ryanodiinireseptoreihin.[23]

EntsyymeitäMuokkaa

Joitakin eläinten NADH- ja NADPH-entsyymeitä[3]
Rooli NAD(H) NADP(H)
Nimi EC EC
Hiilihydraattien

metabolia

Glyseraldehydi-3-fosfaattidehydrogenaasi 1.2.1.12 Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasi 1.1.1.49
Laktaattidehydrogenaasi 1.1.1.27 6-fosfoglukonaattidehydrogenaasi 1.1.1.44
Alkoholidehydrogenaasi 1.1.1.1
Lipidien

metabolia

Glyseroli-3-fosfaattidehydrogenaasi 1.1.1.8 3-ketoasyyli-ACP-reduktaasi 1.1.1.100
3-hydroksiasyyli-CoA-dehydrogenaasi 1.1.1.35 Enoyyli-ACP-reduktaasi 1.3.1.9
HMG-CoA-reduktaasi 1.1.1.34
Aminohappojen

metabolia

Glutamaattidehydrogenaasi 1.4.1.2 Glutamaattidehydrogenaasi 1.4.1.4
Muu NADH-dehydrogenaasi 1.6.99.3 Glutationireduktaasi 1.8.1.7
Poly(ADP-riboosi)polymeraasi 2.4.2.30 Dihydrofolaattireduktaasi 1.5.1.3
ADP-ribosyylisyklaasi[23] 3.2.2.6 Tioredoksiinireduktaasi 1.8.1.9
4-hydroksibentsoaatti-3-mono-oksigenaasi 1.14.13.2
NADPH-hemoproteiinireduktaasi 1.6.2.4

Muu biokemiaMuokkaa

ImeytyminenMuokkaa

Osa niasiinista irtoaa ravintoproteiineista vapaaksi NADH:ksi tai NADH:ksi ruuanlaiton aikana ja osa entsymaattisesti ruuansulatuselimistössä. Kasvien niasiiniglykosideista ja -peptideistä niasiinin vapautumista tapahtuu lähinnä ruuanlaiton aikana, muttei elimistössä.[24] Vapaa NADH ja NADPH pilkkoutuvat NAD(P)+-nukleosidaasilla (EC-numero 3.2.2.6) nikotiiniamidiksi ja ADP-riboosiksi. NADH:n pyrofosfaattisidos voi myös katketa pyrofosfataaseilla, jolloin muodostuu nikotiiniamidimononukleotidi (NMN) ja AMP. NMN defosforyloituu nikotiiniamidiribosidiksi. Nikotiiniamidiribosidia muodostuu myös jos NAD+ hajoaa fosfodiesteraaseilla, jolloin myös ADP:tä muodostuu. Nikotiiniamidiribosidista voi hydrolyysillä tai fosforylaatiolla vapautua nikotiiniamidi, jolloin muodostuu sivutuotteena vastaavasti riboosi tai riboosi-1-fosfaatti.[3]

Vapaa nikotiinihappo tai -amidi voi imeytyä mahalaukusta, mutta imeytyminen on nopeampaa ohutsuolessa.[2] Niasiinin imeytymismekanismi on osin vielä tuntematon. Imeytyminen ohutsuolisoluihin tapahtuu normaalipitoisuuksissa tiettävästi protonivälitteisen orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 10[24] (lyhenne OAT10, geeni SLC22A13)[25] kautta, joka vastaa myös virtsahapon ja aminohippurihapon imeytymisestä. Suurissa niasiinipitoisuuksissa kuljetukseen osallistuu myös natriumvälitteinen monokarboksylaattien kuljettajaproteiini 1 (SMCT1, SLC5A8), joka vastaa myös maitohapon, pyruvaatin ja lyhyiden rasvahappojen imeytymisestä.[24]

Ohutsuolisoluihin päätynyt nikotiiniamidi voi muuntua NAD+:ksi tai päätyä porttilaskimon kautta verenkiertoon. Nikotiinihaposta osa vapautuu vereen sellaisenaan, mutta valtaosa muuntuu suolisoluissa entsymaattisesti NAD+:ksi, jota voidaan tarpeen mukaan hajottaa verenkiertoon vapautuvaksi nikotiiniamidiksi.[2]

KuljetusMuokkaa

Porttilaskimossa ohutsuolesta imeytynyt nikotiinihappo- ja amidi päätyvät joko maksaan käsiteltäväksi tai sitten punasoluihin. Punasoluissa ne muuntuvat nikotiiniamidin nukleotideiksi.[2] Verenkierron vapaasta niasiinista pääosa on nikotiiniamidia ja pienempi osa nikotiinihappoa.[3]

VarastoituminenMuokkaa

Niasiini on ihmisillä kudoksissa pääosin hapettuneena NAD+:nä ja pelkistyneenä NADPH:na, jotka ovat entsyymeissä kiinni koentsyymeinä. Näitä entsyymeitä on jossain määrin enemmän maksassa kuin monissa muissa kehon osissa.[5] NAD+:tä on kehossa paljon enemmän kuin NADPH:ta.[3] Niasiinivarannot riittävät ihmisillä noin 2–6 viikkoa niasiinin (tai tryptofaanin) saannin loppumisesta.[26]

Hajotus ja erittyminenMuokkaa

NAD(P)+-nukleosidaasi (EC-numero 3.2.2.6) hajottaa NAD+:tä ja NADP+:tä nikotiiniamidiksi. Tämä voi muuntua taas NAD+:ksi tai metyloitua nikotiiniamidi-N-metyylitransferaasilla (EC 2.1.1.1) 1-metyylinikotiiniamidiksi. Metylaatio tapahtuu pääosin maksassa. Tämä erittyy virtsaan sellaisenaan tai hapettuu erinäisiksi metaboliiteiksi, joista ihmisillä pääasiallinen on 1-metyyli-6-pyridoni-3-karboksiamidi (CAS 701-44-0).[3]

Muita nisäkkäiden vähäisempiä virtsametaboliitteja ovat muun muassa nikotiiniamidi-1-oksidi, 1-metyyli-4-pyridoni-3-karboksiamidi, 1-metyyli-6-pyridoni-3-karboksiamidi, 6-hydroksinikotiiniamidi ja 6-hydroksinikotiinihappo. Saannin ollessa suurta, yli 65% syödystä niasiinista erittyy sellaisenaan (nikotiinihappona tai -amidina).[3]

Tryptofaanin muunnos niasiiniksiMuokkaa

 
Tryptofaanin muunnos niasiiniksi tryptofaani-2,3-dioksigenaasin kautta tai vaihtoehtoisesti serotoniiniksi ja melatoniiniksi.

Nisäkkäillä tryptofaani muuntuu N-L-formyylikynureniiniksi maksassa tryptofaani-2,3-dioksigenaasilla (EC-numero 1.13.11.11) tai muissa kudoksissa kuin maksassa indoliamiini-2,3-dioksigenaasilla (EC 1.13.11.52). Aryyliformamidaasi (EC 3.5.1.9) hajottaa N-formyylikynureenin kynureniiniksi. Kynureeni muuntuu sitten kolmivaiheisesti 2-amino-3-karboksimukoni-6-semialdehydiksi (ACMS, CAS-numero 16597-58-3). Kolmea vaihetta katalysoivat järjestyksessä kynureniini-3-mono-oksigenaasi (EC 1.14.13.9), kynureninaasi (EC 3.7.1.3) ja 3-hydroksiantranilaatti-3,4-dioksigenaasi (EC 1.13.11.6). Avonainen ACMS kondensoituu spontaanisti rengasrakenteiseksi kinoliinihapoksi. Kinoliinihappo muuntuu nikotinaattinukleotididifosforylaasilla (EC 2.4.2.19) nikotiiniamidimononukleotidiksi (NMN).[24] Reaktio tapahtuu nisäkkäillä pääosin munuaisissa ja maksassa, sillä fosforylaasia on eniten näissä kudoksissa. NMN muuntuu NAD+ syntaasilla (EC 6.3.1.5) NAD+:ksi.[2]

Tämän reitin entsyymit vaativat toimintaansa B6-vitamiinia, riboflaviinia (B2) rautaa ja hemiä kofaktorien roolissa. Näiden puutos hidastaa siksi synteesireitin toimintaa.[24]

AntagonistitMuokkaa

 
6-aminonikotiiniamidi

Niasiinilla on antagonisteja, jotka estävät NADH:n ja/tai NADPH:n toimintaa tietyissä entsyymeissä. Näistä monet ovat pyridiinejä. Antagonisteja useimmille eliöille ovat muun muassa 3-asetyylipyridiini (CAS 350-03-8), isoniatsidi, pyridiini-3-sulfonihappo (CAS 636-73-7) ja 6-aminonikotiiniamidi (CAS 329-89-5).[27]

Historia ja nimetMuokkaa

Niasiinipuutoksesta johtuvaa pellagraa ei tiettävästi tunnettu Euroopassa ennen maissin tuontia Amerikasta ja sen kasvatuksen aloittamista myös Euroopassa.[28]

1735 Gaspar Casál Juliánin (elänyt 1680–1759) kirjaamat havainnot Espanjan Asturiassa ovat varhaisimpia lääketieteellisiä kuvauksia pellagrasta. Casál kuvaili sairailla olevan muun muassa ihottumaa auringonvalolle altistuneilla ihoalueilla. Hänen mukaansa paikalliset kutsuivat tilaa espanjaksi nimellä mal de la rosa eli ruusutauti. Casál myös havaitsi pellagran liittyvän köyhyyteen ja ruokavalioon, jossa ei ollut juurikaan eläinperäisiä ruokia. Casálin pellagraa koskevat kirjoitukset julkaistiin kuitenkin vasta 1762 hänen kuolemansa jälkeen.[29][28] Casálin kuvausten jälkeen pellagra alkoi yleistymään Euroopassa, erityisesti Espanjassa ja Italiassa.[28] Pellagrassa ilmenevää kaulaa ympäröivää ihottumaa on jälkikäteen kutsuttu myös englanniksi nimellä Casal collar eli Casalin kaulus.[3]

1771 Franciscus Frapolli havaitsi Italiassa pellagran liittyvän ruokavalioon, joka pohjautui pääosin maissipohjaiseen polenta-ruokalajiin. Frapollin mukaan tilaa kutsuttiin paikallisesti nimellä pelle agra, joka on italiaksi karkea iho. Tästä myös sana pellagra juontuu.[30][28]

1867 Carl Huber valmisti nikotiinihappoa selvittäen sen empiirisen kaavan.[31][32] Vasta 1870 hän tunnisti aineen olevan pyridiini.[33][32] 1873 H. Weidel nimesi aineen nikotiinihapoksi valmistaen sitä nikotiinia hapettamalla.[34][32] Aineen toiminta pellagraa estävänä vitamiinina tunnistettiin kuitenkin vasta 1937.[28]

USA:ssa pellagra yleistyi myöhemmin kuin Euroopassa – Yhdysvaltain sisällissodan jälkeen ja pääosin eteläisissä osavaltioissa. 1900-luvun alussa pellagra oli yleistynyt USA:ssa merkittävästi. Tuolloin oli vielä kiistanalaista se, että oliko pellagra tarttuva sairaus vai aiheutuiko se myrkkyjen, ravinnepuutosten vai perinnöllisten syiden takia.[28]

 
J. Goldberger

Pellagran yleistymisen takia 1914 Yhdysvaltain julkisen terveyden palvelulaitos (USPHS) palkkasi Joseph Goldbergerin (1874–1929) tutkimaan asiaa.[28] 1914 Goldberger päätteli muiden asiaa tutkineiden kirjoitusten pohjalta pellagran johtuvan liian yksipuolisesta ruokavaliosta ja suositteli vähentämään maissin, viljojen ja tölkitetyn ruuan syöntiä ja lisäämään tuoretta lihaa, maitoa ja munia ruokavalioon.[35] Todistaakseen ruokateoriansa 1915–1923 Goldberger ja kollegat suorittivat kokeita kahdessa orpokodissa ja eräässä mielisairaalassa, joissa oli pellagraepidemia. He osoittivat yksipuolisen ja maissipainotteisen ruokavalion monipuolistamisen tuoreella lihalla, maidolla ja munilla estävän uusia pellagratapauksia ja parantavan tilan jo sitä potevilla.[36][37] 1915 Goldberger myös osoitti terveillä vangeilla monipuolisen ruuan korvaamisen pääosin maissilla saavan vangeilla aikaan pellagran.[38] Näyttääkseen ettei pellagra ole tarttuva sairaus, 1916 Golberger otti verta pellagrapotilailta ja pisti tätä terveiden verenkiertoon. Terveet eivät sairastuneet. Myöskään altistus muille sairaiden eritteille ei aiheuttanut terveillä pellagraa.[39] 1920-luvulla Goldberger ja kollegat selvittivät etteivät tuolloin tunnettujen vitamiinien tai muiden ravinteiden annostelu estänyt pellagraa. Siksi 1925 he esittivät olevan olemassa tuntematon pellagraa ehkäisevä tekijä tai joukko tekijöitä, joita he kutsuivat PP-tekijäksi tai -tekijöiksi (eng. pellagra-preventing factor).[40] 1922–1928 koirille suorittamissaan Goldberger näytti lisäksi ns. mustakielitaudin (eng. black tongue) olevan koirien vastine pellagralle. 1926 Goldberger havaitsi leivinhiivan syötön myös estävän pellagraa. Hiivassa tiedettiin tuolloin olevan "antineuriittista vitamiinia", jota nykyään kutsutaan tiamiiniksi tai B1-vitamiiniksi, joten Goldberger esitti PP-tekijän olevan B-vitamiini.[41][42] 1928 Goldberger ja kollegat tunnistivat muun muassa sian maksassa olevan PP-tekijää.[43] Golberger ei tehnyt jatkotutkimuksia PP-tekijän tunnistamiseksi, sillä hän kuoli syöpään 1929.[42]

 
Edwin Linkomies (vas.) ja C. A. Elvehjelm

1937 Conrad Arnold Elvehjem (1901–1962) ja kollegat eristivät nikotiiniamidia maksasta ja selvittivät eristämänsä aineen rakenteen. He havaitsivat nikotiiniamidin ja myös nikotiinihapon olevan PP-tekijöitä eli vitamiineja, joiden puutos aiheutti koirilla pellagraa.[44] Pian tätä löytöä seuranneet monet muut jatkotutkimukset ihmisillä ja muilla eläimillä varmensivat näiden aineiden olevan vitamiineja.[42]

1939 C. A. Elvehjelm osoitti niasiinin toimiva NADH:n ja NADPH:n esiasteena.[45]

 
Elvehjelmin 1937 niasiinin eristämiseen käyttämä tislauskolonni.

1942 C. A. Elvehjem, W. H. Sebrell ja Tom Douglas Spies nimesivät nikotiinihapon ja -amidin vastaavasti niasiiniksi ja niasiiniamidiksi. Niasiinin englannin kielinen sana niacin on yhdistelmä sanoista nicotinic acid ja vitamin. Uudet nimet keksittiin, jotta suurempi yleisö ei väärinymmärtäisi että aineilla olisi jokin yhteys tupakan tai hyönteismyrkyissäkin käytettyyn nikotiiniin tai syövyttäviin happoihin.[46][47]

1940-luvulla ilmeni myös että niasiiniköyhät ruokavaliot eivät aina aiheuttaneet pellagraa. Esimerkiksi maidoissa nikotiinihappoa tai -amidia on vähän, mutta silti maidon lisääminen ruokavalioon esti pellagraa.[42] Tämä ongelma selvisi 1945, kun rottien havaittiin voivan muodostaa tryptofaanista niasiinia.[48][49] Jatkotutkimukset pistoksilla tryptofaania verenkiertoon ja isotooppileimatulla tryptofaanilla osoittivat niasiinisynteesin tapahtuvan suoraan useiden eläinten soluissa niiden suolimikrobien sijaan. Myöhemmin selvisi myös biokemiallinen reitti, jossa tryptofaani muuntuu NAD+:ksi.[49]

Termin B3-vitamiini käyttö synonyyminä niasiinille alkoi yleistyä vasta 1970-luvun alussa osin William Griffith Wilsonin 1968 julkaiseman "The Vitamin B-3 Therapy"-kirjan takia.[50][51]

Katso myösMuokkaa

LähteetMuokkaa

  • GF Combs et al: The vitamins: fundamental aspects in nutrition and health. 3. painos. Elsevier Academic Press, 2008. ISBN 9780121834937.

ViitteetMuokkaa

  1. Ravintotekijä - Fineli fineli.fi. Viitattu 22.5.2019.
  2. a b c d e f g h i j k l m n J Zempleni et al: Handbook of vitamins, s. 192-223. 4. painos. Taylor & Francis, 2007. ISBN 9780849340222.
  3. a b c d e f g h i j k l m n o Combs, s. 296-310
  4. Z Meir, N Osherov: Vitamin Biosynthesis as an Antifungal Target. Journal of Fungi, 17.6.2018, 4. vsk, nro 2. PubMed:29914189. doi:10.3390/jof4020072. ISSN 2309-608X. Artikkelin verkkoversio.
  5. a b B Caballero et al: Encyclopedia of human nutrition, s. 182-188. Academic Press, 2013. ISBN 9780123848857. Teoksen verkkoversio.
  6. a b M Knip et al: Safety of high-dose nicotinamide: a review. Diabetologia, marraskuu 2000, 43. vsk, nro 11, s. 1337–1345. PubMed:11126400. doi:10.1007/s001250051536. ISSN 0012-186X. Artikkelin verkkoversio.
  7. a b c Suomalaiset ravitsemussuositukset 2014, s. 49, 51. 5. painos. Valtion ravitsemusneuvottelukunta, 2018. ISBN 9789524538015. Teoksen verkkoversio.
  8. vitamin B3, Niacor (niacin) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more reference.medscape.com. Viitattu 24.5.2019.
  9. MA Ellsworth et al: Acute Liver Failure Secondary to Niacin Toxicity. Case Reports in Pediatrics, 2014, 2014. vsk. PubMed:24711953. doi:10.1155/2014/692530. ISSN 2090-6803. Artikkelin verkkoversio.
  10. Overview on Tolerable Upper Intake Levels as derived by the Scientific Committee on Food (SCF) and the EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA) (pdf) EFSA. 2018. Viitattu 6.3.2019.
  11. Combs, s. 528-560
  12. a b c d e f ME Ensminger et al: The concise encyclopedia of foods & nutrition, s. Ensminger, "Chapter 6 F". CRC Press, 1995. ISBN 9780849344558.
  13. RS Fletcher, GG Lavery: The emergence of the nicotinamide riboside kinases in the regulation of NAD+ metabolism. Journal of Molecular Endocrinology, 30.5.2018, 61. vsk, nro 3, s. R107–R121. PubMed:30307159. doi:10.1530/JME-18-0085. ISSN 0952-5041. Artikkelin verkkoversio.
  14. C Cantó et al: NRK1 controls nicotinamide mononucleotide and nicotinamide riboside metabolism in mammalian cells. Nature Communications, 11.10.2016, 11. vsk, nro 7, s. 13103. PubMed:27725675. doi:10.1038/ncomms13103. ISSN 2041-1723. Artikkelin verkkoversio.
  15. CR Martens et al: Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nature Communications, 29.3.2018, 9. vsk, nro 1. PubMed:29599478. doi:10.1038/s41467-018-03421-7. ISSN 2041-1723. Artikkelin verkkoversio.
  16. Inositol hexanicotinate (inositol hexaniacinate) as a source of niacin (vitamin B3) added for nutritional purposes in food supplements. EFSA Journal, 2009, 7. vsk, nro 2, s. 949. doi:10.2903/j.efsa.2009.949. ISSN 1831-4732. Artikkelin verkkoversio.
  17. CG Acevedo-Rocha et al: Microbial cell factories for the sustainable manufacturing of B vitamins. Current Opinion in Biotechnology, 2019, 56. vsk, s. 18-29. PubMed:30138794. doi:10.1016/j.copbio.2018.07.006. Artikkelin verkkoversio.
  18. a b M Eggersdorfer et al: ”Vitamins”, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, s. 146-152. American Cancer Society, 2000. ISBN 9783527306732. Teoksen verkkoversio.
  19. a b DL Nelson, MM Cox: Lehninger principles of biochemistry, s. 517. 5. painos. W.H. Freeman, 2008. ISBN 9780716771081. Teoksen verkkoversio.
  20. A Pennacchio et al: Insight into the stereospecificity of short-chain thermus thermophilus alcohol dehydrogenase showing pro-S hydride transfer and prelog enantioselectivity. Protein and Peptide Letters, 2010, 17. vsk, nro 4, s. 437–443. PubMed:19807673. doi:10.2174/092986610790963564. ISSN 1875-5305. Artikkelin verkkoversio.
  21. CR Bellamacina: The nicotinamide dinucleotide binding motif: a comparison of nucleotide binding proteins. FASEB J, 1996, 10. vsk, nro 11, s. 1257–1269. PubMed:8836039. doi:10.1096/fasebj.10.11.8836039. ISSN 0892-6638. Artikkelin verkkoversio.
  22. H Meng et al: Engineering a d-lactate dehydrogenase that can super-efficiently utilize NADPH and NADH as cofactors. Scientific Reports, 25.4.2016, 6. vsk, nro 24887. PubMed:27109778. doi:10.1038/srep24887. ISSN 2045-2322. Artikkelin verkkoversio.
  23. a b SM Abdul-Awal et al: NO-Mediated [Ca2+]cyt Increases Depend on ADP-Ribosyl Cyclase Activity in Arabidopsis. Plant Physiology, 2016, 171. vsk, nro 1, s. 623–631. PubMed:26932235. doi:10.1104/pp.15.01965. ISSN 0032-0889. Artikkelin verkkoversio.
  24. a b c d e V Gasperi et al: Niacin in the Central Nervous System: An Update of Biological Aspects and Clinical Applications. International Journal of Molecular Sciences, 23.2.2019, 20. vsk, nro 4. PubMed:30813414. doi:10.3390/ijms20040974. ISSN 1422-0067. Artikkelin verkkoversio.
  25. SK Nigam et al: The Organic Anion Transporter (OAT) Family: A Systems Biology Perspective. Physiological Reviews, tammikuu 2015, 95. vsk, nro 1, s. 83–123. PubMed:25540139. doi:10.1152/physrev.00025.2013. ISSN 0031-9333. Artikkelin verkkoversio.
  26. Combs, s. 474
  27. Combs, s. 55
  28. a b c d e f g DJ Lanska: Chapter 30: historical aspects of the major neurological vitamin deficiency disorders: the water-soluble B vitamins. Handbook of Clinical Neurology, 2010, 95. vsk, nro 95, s. 445–476. PubMed:19892133. doi:10.1016/S0072-9752(08)02130-1. ISSN 0072-9752. Artikkelin verkkoversio.
  29. G Casal: Historia natural y médica del Principado de Asturias. en la Oficina de Manuel Martín, 1762. OCLC: 760668154. Teoksen verkkoversio.
  30. Franciscus Frapolli: Physici Francisci Frapolli Animadversiones in morbum, vulgo pelagram. Galaetius, 1771. OCLC: 311638647. Teoksen verkkoversio.
  31. C Huber: Vorläufige Notiz über einige Derivate des Nicotins;. Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1867, 141. vsk, nro 2, s. 271–271. doi:10.1002/jlac.18671410218. ISSN 1099-0690. Artikkelin verkkoversio.
  32. a b c CA Elvehjem, LJ Teply: The Structure and Estimation of Natural Products Functionally Related to Nicotinic Acid. Chemical Reviews, 1.12.1943, 33. vsk, nro 3, s. 185–208. doi:10.1021/cr60106a001. ISSN 0009-2665. Artikkelin verkkoversio.
  33. C Huber: Vorläufige Mittheilung. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1870, 3. vsk, nro 2, s. 849–849. doi:10.1002/cber.18700030254. ISSN 1099-0682. Artikkelin verkkoversio.
  34. H Weidel: Zur Kenntniss des Nicotins. Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1873, 165. vsk, nro 2, s. 328–349. doi:10.1002/jlac.18731650212. ISSN 1099-0690. Artikkelin verkkoversio.
  35. J Goldberger: The Etiology of Pellagra: The Significance of Certain Epidemiological Observations with Respect Thereto. Public Health Reports, 1914, 29. vsk, nro 26, s. 1683–1686. PubMed:808825. doi:10.2307/4570920. ISSN 0094-6214. Artikkelin verkkoversio.
  36. J Goldberger, CH Waring, DG Willets: A test of diet in the prevention of pellagra. Southern Medical Journal, 1915, 8. vsk, nro 12, s. 1043-1044. ISSN 0038-4348. Artikkelin verkkoversio.
  37. J Goldberger, CH Waring, WF Tanner: Pellagra Prevention by Diet among Institutional Inmates. Public Health Reports, 1923, 38. vsk, nro 41, s. 2361–2368. doi:10.2307/4576901. ISSN 0094-6214. Artikkelin verkkoversio.
  38. J Goldberger, GA Wheeler: Experimental Pellagra in the Human Subject Brought about by a Restricted Diet. Public Health Reports, 1915, 30. vsk, nro 46, s. 3336–3339. doi:10.2307/4572984. ISSN 0094-6214. Artikkelin verkkoversio.
  39. J Goldberger: The Transmissibility of Pellagra: Experimental Attempts at Transmission to the Human Subject. Public Health Reports, 1916, 31. vsk, nro 46, s. 3159–3173. doi:10.2307/4574262. ISSN 0094-6214. Artikkelin verkkoversio.
  40. J Goldberger, WF Tanner: A Study of the Pellagra-Preventive Action of Dried Beans, Casein, Dried Milk, and Brewers' Yeast, with a Consideration of the Essential Preventive Factors Involved. Public Health Reports, 1925, 40. vsk, nro 2, s. 54–80. doi:10.2307/4577425. ISSN 0094-6214. Artikkelin verkkoversio.
  41. J Goldberger et al: A Further Study of Experimental Blacktongue with Special Reference to the Blacktongue Preventive in Yeast. Public Health Reports, 1928, 43. vsk, nro 12, s. 657–694. doi:10.2307/4578755. ISSN 0094-6214. Artikkelin verkkoversio.
  42. a b c d DJ Lanska: The discovery of niacin, biotin, and pantothenic acid. Annals of Nutrition & Metabolism, 2012, 61. vsk, nro 3, s. 246–253. PubMed:23183297. doi:10.1159/000343115. ISSN 1421-9697. Artikkelin verkkoversio.
  43. J Goldberger et al: A Study of the Blacktongue-Preventive Action of 16 Foodstuffs, with Special Reference to the Identity of Blacktongue of Dogs and Pellagra of Man. Public Health Reports, 1928, 43. vsk, nro 23, s. 1385–1454. doi:10.2307/4578856. ISSN 0094-6214. Artikkelin verkkoversio.
  44. CA Elvehjem et al: The Isolation and Identification of the Anti-Black Tongue Factor. Journal of Biological Chemistry, 1.3.1938, 123. vsk, nro 1, s. 137–149. ISSN 0021-9258. Artikkelin verkkoversio.
  45. CA Elvehjem, RJ Madden, AE Axelrod: The Effect of a Nicotinic Acid Deficiency Upon the Coenzyme I Content of Animal Tissues. Journal of Biological Chemistry, 1.11.1939, 131. vsk, nro 1, s. 85–93. ISSN 0021-9258. Artikkelin verkkoversio.
  46. Council on Foods and Nutrition. Journal of the American Medical Association, 7.3.1942, 118. vsk, nro 10, s. 819–819. doi:10.1001/jama.1942.02830100049011. ISSN 0002-9955. Artikkelin verkkoversio.
  47. Niacin and nicotinic acid. Journal of the American Medical Association, 7.3.1942, 118. vsk, nro 10, s. 823–823. doi:10.1001/jama.1942.02830100053014. ISSN 0002-9955. Artikkelin verkkoversio.
  48. CA Elvehjem et al: Growth-retarding effect of corn in nicotinic acid-low rations and its counteraction by tryptophane. Science, 11.5.1945, 101. vsk, nro 2628, s. 489–490. PubMed:17735529. doi:10.1126/science.101.2628.489. ISSN 0036-8075. Artikkelin verkkoversio.
  49. a b GA Goldsmith: Niacin-Tryptophan Relationships in Man and Niacin Requirement. The American Journal of Clinical Nutrition, 1.9.1958, 6. vsk, nro 5, s. 479–486. doi:10.1093/ajcn/6.5.479. ISSN 0002-9165. Artikkelin verkkoversio.
  50. GM Briggs, K Carpenter: Letter: Niacin dervatives not "vitamin B3". The New England Journal of Medicine, 1.8.1974, 291. vsk, nro 5, s. 263. PubMed:4275865. doi:10.1056/NEJM197408012910526. ISSN 0028-4793. Artikkelin verkkoversio.
  51. A Hoffer: "Vitamin B3". Canadian Medical Association Journal, 1.12.1986, 135. vsk, nro 11, s. 1250. PubMed:3779554. ISSN 0820-3946. Artikkelin verkkoversio.

Aiheesta muuallaMuokkaa