Skvaleenisyntaasi
Skvaleenisyntaasi eli farnesyylidifosfaattifarnesyylitransferaasi on entsyymi, joka katalysoi skvaleenin biosynteesiä kahdesta farnesyylipyrofosfaattimolekyylistä. Entsyymillä on tärkeä rooli sterolien, kuten kolesterolin biosynteesissä. Ihmisellä skvaleenisyntaasin tuotantoa säätelee FDFT1-geeni, joka sijaitsee kromosomissa 8p23.1-p22. Geeniä tavataan kaikissa ihmisen kudoksissa, mutta erityisen aktiivinen se on maksassa ja hypotalamuksessa.[1][2]
Reaktiomekanismi muokkaa
Skvaleenisyntaasi tarvitsee toimiakseen koentsyymikseen NADPH-molekyylin ja magnesiumioneita. Kahden farnesyylipyrofosfaattimolekyylin kondensoituminen skvaleeniksi tapahtuu kahdessa vaiheessa. Ensimmäisessä vaiheessa muodostuu karbokationien kautta syklopropaanirenkaan sisältävä välituote, preskvaleenidifosfaatti. Seuraavassa vaiheessa tästä irtoaa pyrofosfaatti-ioni ja muodostuu karbokationi, jonka hiilirunko järjestäytyy uudelleen, jolloin muodostuu allyylinen karbokationi. Viimeisessä vaiheessa tämä karbokationi pelkistetään NADPH:n avulla skvaleeniksi.[3][4]
Olosuhteet ja inhibiittorit muokkaa
Skvaleenisyntaasi toimii entsyymistä riippuen parhaiten, kun lämpötila on 25–60 °C ja pH on 5,2–7,6. Entsyymin inhibiittoreista useat ovat rakenteeltaan hyvin lähellä farnesyylipyrofosfaattia tai preskvaleenidifosfaattia. Muita entsyymin toimintaa haittaavia yhdisteitä ovat muun muassa klorogeenihappo ja deoksikoolihappo.[5][2]
Skvaleenisyntaasin inhibiittoreiden käyttöä mahdollisina veren kolesterolipitoisuutta vähentävinä lääkkeinä tutkitaan.[6] Tehokkaimmaksi on osoittautunut lapakistaatti eli TAK-475[2][7]
Hiirillä skvaleenisyntaasientsyymin puute aiheuttaa kohdun kehittymisen heikkenemistä, alkioiden kuolemia ja hermostoputkien toiminnan vaurioita.[1][2]
Lähteet muokkaa
- ↑ a b M. A. Kramer: Focus on cholesterol research, s. 30. Nova Publishers, 2006. ISBN 978-1594547386. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 3.9.2010). (englanniksi)
- ↑ a b c d R Do, RS Kiss, D Gaudet & JC Engert: Squalene synthase: a critical enzyme in the cholesterol biosynthesis pathway. Clinical Genetics, 2009, 75. vsk, nro 1, s. 19–29. Wiley. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 3.9.2010. (englanniksi)
- ↑ Richard B. Silverman: The organic chemistry of enzyme-catalyzed reactions, s. 524. Academic Press, 2002. ISBN 978-0-12-643731-7. (englanniksi)
- ↑ John McMurry,Tadhg P. Begley: The organic chemistry of biological pathways, s. 144–148. Roberts and Company Publishers, 2005. ISBN 978-0974707716. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 3.9.2010). (englanniksi)
- ↑ EC 2.5.1.21 - squalene synthase Brenda. Viitattu 3.9.2010. (englanniksi)
- ↑ Kolesterolilääkkeillä stafylokokkien kimppuun. Duodecim, 2008, 124. vsk, nro 9, s. 974. Artikkelin verkkoversio. Viitattu 8.10.2023.
- ↑ Christie M. Ballantyne: Clinical Lipidology, s. 530. Elsevier Health Sciences, 2008. ISBN 978-1-4160-5469-6. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 3.9.2010). (englanniksi)